Naukowcy odkryli, że niskie dawki ketaminy celują w określone miejsca na receptorach NMDA, aby szybko złagodzić depresję.
To wiązanie wyjaśnia szybko działające i długotrwałe działanie przeciwdepresyjne ketaminy, różniące się od jej zastosowań znieczulających w wyższych dawkach. Badanie, obejmujące szczegółowe symulacje molekularne, toruje drogę do opracowania nowych, potencjalnie nieuzależniających leków przeciwdepresyjnych.
Przełomowe badania nad ketaminą
Neurolodzy z Uniwersytetu w Buffalo wskazali miejsce wiązania ketaminy w małych dawkach, rzucając światło na to, jak ten „cudowny lek” może złagodzić objawy poważnej depresji w ciągu kilku godzin, a efekt utrzymuje się przez kilka dni.
Odkrycie to opublikowano niedawno w czasopiśmie Psychiatria molekularnanie tylko zapewnia głębsze zrozumienie sposobu, w jaki depresja działa w mózgu, ale także toruje drogę do opracowania terapii innych zaburzeń mózgu podobnych do ketaminy.
Ratujące życie działanie przeciwdepresyjne ketaminy
Ketamina jest stosowana od lat 60. XX wieku jako środek znieczulający, ale w 2000 r. pierwsze badanie ze znacznie niższymi dawkami ketaminy wykazało jej szybką skuteczność w leczeniu ciężkiej depresji i myśli samobójczych.
„Dzięki szybkiemu i długotrwałemu działaniu ketamina w małych dawkach okazała się dosłownie lekiem ratującym życie” – mówi dr Gabriela K. Popescu, starsza autorka badań i profesor biochemii w Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences w UB.
Tradycyjne leki przeciwdepresyjne zaczynają działać po kilku miesiącach, co u niektórych pacjentów zwiększa ryzyko wystąpienia myśli samobójczych w początkowym okresie leczenia. Ketamina zapewnia niemal natychmiastową ulgę w objawach depresji i pozostaje skuteczna przez kilka dni do tygodnia po podaniu. Od czasu opublikowania tej obserwacji na początku XXI wieku w miastach w całym kraju powstały kliniki ketaminy, w których lek podaje się dożylnie w celu leczenia depresji.
Jednak sposób, w jaki ketamina tak szybko osiąga tak dramatyczny efekt przeciwdepresyjny, został słabo poznany na poziomie molekularnym. Informacje te mają kluczowe znaczenie nie tylko dla zrozumienia, jak najlepiej stosować ketaminę, ale także dla opracowania podobnych leków.
Selektywne działanie na receptory NMDA
Ketamina wiąże się z klasą neuroprzekaźnik receptory zwane receptorami N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Popescu jest ekspertem w dziedzinie wytwarzania przez te receptory sygnałów elektrycznych niezbędnych do funkcji poznawczych, uczenia się i zapamiętywania oraz tego, jak te sygnały, gdy są rozregulowane, powodują objawy psychiatryczne.
„W tym artykule pokazujemy, jak ketamina w bardzo niskich stężeniach może wpływać na aktywność tylko wybranych populacji receptorów NMDA” – mówi Popescu.
Receptory NMDA są obecne w całym mózgu i są niezbędne do utrzymania świadomości. Z tego powodu – wyjaśnia – leki działające bezkrytycznie na wszystkie receptory NMDA mają niedopuszczalne psychiatryczne skutki uboczne. „Wierzymy, że selektywność, którą odkryliśmy w naszych badaniach, wyjaśnia, w jaki sposób ketamina w małych dawkach może leczyć poważną depresję i zapobiegać samobójstwom u osób cierpiących na depresję” – mówi Popescu.
Innowacyjne badania prowadzą do odkryć
Badania zapoczątkowano obserwacją przeprowadzoną w jej laboratorium przez współautorkę Sheilę Guptę, wówczas studentkę UB. „Sheila zauważyła, że ketamina zastosowana na chronicznie aktywne receptory NMDA miała silniejsze działanie hamujące, niż oczekiwano na podstawie literatury” – wyjaśnia Popescu. „Byliśmy ciekawi tej rozbieżności”.
Kiedy po raz pierwszy poznano przeciwdepresyjne działanie ketaminy, badacze próbowali dowiedzieć się, jak ona działa, nakładając ją na prądy synaptyczne wytwarzane przez receptory NMDA, ale lek nie wywoływał żadnego efektu lub był niewielki.
„Ta obserwacja spowodowała, że wielu ekspertów zwróciło uwagę na receptory zlokalizowane na zewnątrz synaps, które mogą pośredniczyć w przeciwdepresyjnym działaniu ketaminy” – mówi Popescu. „Obserwacja Sheili, że ketamina jest silniejszym inhibitorem receptorów, które są aktywne przez dłuższy czas, zainspirowała nas do poszukiwania mechanizmów innych niż blokada prądu stałego, która, jak zakładano, jest jedynym wpływem ketaminy na receptory NMDA”.
Pionierskie techniki odkrywają mechanizmy działania ketaminy
Laboratorium Popescu jest jednym z nielicznych na świecie, które posiada specjalistyczną wiedzę pozwalającą na ilościowe określenie procesu, w wyniku którego receptory NMDA stają się aktywne. Pozwoliło to Popescu i jej współpracownikom zidentyfikować i zmierzyć, co dokładnie zmieniło się podczas aktywacji NMDA, gdy ketamina była obecna w bardzo małych dawkach, w porównaniu z sytuacjami, gdy była obecna w wysokich dawkach (anestetycznych).
„Ponieważ śledzimy aktywność pojedynczej cząsteczki receptora przez dłuższy okres czasu, możemy sporządzić wykres całego repertuaru zachowań każdego receptora i określić, która część procesu ulega zmianie, gdy receptor wiąże się z lekiem lub gdy zawiera mutację, – wyjaśnia Popescu.
„Mechanizm, który odkryliśmy, sugeruje, że przy niskich dawkach ketamina będzie wpływać jedynie na prąd przenoszony przez receptory, które były aktywne przez jakiś czas w tle, ale nie na receptory synaptyczne, które ulegają jedynie krótkim, przerywanym aktywacjom” – kontynuuje. „To powoduje natychmiastowy wzrost transmisji pobudzenia, co z kolei łagodzi objawy depresyjne. Co więcej, wzrost pobudzenia inicjuje tworzenie nowych lub silniejszych synaps, które służą do utrzymania wyższego poziomu pobudzenia nawet po usunięciu ketaminy z organizmu, co odpowiada za długoterminową ulgę obserwowaną u pacjentów.
Potencjał nowych metod leczenia depresji
Badanie UB pomaga wyjaśnić, dlaczego tak niskie dawki ketaminy są skuteczne.
„Nasze wyniki pokazują, że bardzo niski poziom ketaminy w organizmie nanoskalawystarczają do wypełnienia dwóch bocznych bruzd receptorów NMDA, aby selektywnie spowalniać receptory pozasynaptyczne, łagodząc depresję. Zwiększanie dawki powoduje, że ketamina przedostaje się z rowków do porów i zaczyna blokować prądy synaptyczne, inicjując działanie znieczulające.” mówi Popescu.
Współautorzy Popescu z Wydziału Fizyki College of Arts and Sciences przeprowadzili symulację trójwymiarowej struktury receptora NMDA i przewidzieli dokładne reszty, z którymi wiąże się ketamina w miejscach bocznych. „Te interakcje są silne i odpowiadają za duże powinowactwo receptora do małych dawek ketaminy” – mówi.
„Symulacje pokazują, że przy wysokich stężeniach, czyli stosowanych jako środek znieczulający, ketamina rzeczywiście osadza się w centralnym porze receptorów przewodzącym jony, gdzie powstrzymuje przepływ prądu jonowego przez receptor” – mówi Popescu.
Natomiast w niskich stężeniach ketamina działa zupełnie inaczej, przyłączając się do dwóch symetrycznych miejsc po bokach porów, tak że zamiast zatrzymywać prąd, ketamina spowalnia otwieranie się receptorów, tylko nieznacznie zmniejszając przepływ. „Znalezienie dokładnego miejsca wiązania na receptorze stanowi doskonały szablon do opracowania leków podobnych do ketaminy, które można podawać doustnie i które mogą nie wykazywać uzależniającego potencjału ketaminy” – mówi Popescu.
Przyszłe kierunki badań nad ketaminą
Naturalnym kolejnym krokiem będzie zbadanie istniejących leków, które mogą zmieścić się w bocznych rowkach receptorów NMDA, najpierw metodą obliczeniową, a następnie eksperymentalnie.
Odniesienie: „Allosteryczne hamowanie receptorów NMDA przez niską dawkę ketaminy” autorstwa Jamie A. Abbott, Han Wen, Beiying Liu, Sheila S. Gupta, Gary J. Iacobucci, Wenjun Zheng i Gabriela K. Popescu, 5 września 2024 r., Psychiatria molekularna.
DOI: 10.1038/s41380-024-02729-9
Głównymi autorami są dr Jamie A. Abbott z Wydziału Biochemii i Han Wen z Wydziału Fizyki. Inni współautorzy to Gupta, Wenjun Zheng Beiying Liu i Gary J. Iacobucci. Badania zostały sfinansowane ze środków Narodowe Instytuty Zdrowia.
