Miniaturowe modele mogą znacząco przyspieszyć opracowywanie szczepionek, przyspieszyć badania nad leczeniem raka i poprawić wyniki zdrowotne w przypadku szerokiego zakresu chorób.
Aby uzyskać głębszy wgląd w to, dlaczego niektórzy pacjenci chorzy na raka mają trudności z zwalczaniem infekcji, naukowcy z Georgia Tech opracowali miniaturowe, laboratoryjne modele ludzkiego układu odpornościowego.
Te miniaturowe modele – zwane ludzkimi organoidami odpornościowymi – naśladują rzeczywiste środowisko, w którym komórki odpornościowe uczą się rozpoznawać i atakować szkodliwych najeźdźców oraz reagować na szczepionki. Te organoidy są nie tylko potężnymi, nowymi narzędziami do badania i obserwacji funkcji układu odpornościowego w nowotworach, ale ich zastosowanie prawdopodobnie przyspieszy rozwój szczepionek, umożliwi lepsze przewidywanie reakcji pacjentów na leczenie, a nawet przyspieszy badania kliniczne.
„Nasze syntetyczne hydrożele tworzą przełomowe środowisko dla ludzkich organoidów odpornościowych, umożliwiając nam modelowanie produkcji przeciwciał od podstaw, dokładniej i przez dłuższy czas” – powiedział Ankur Singh, profesor rodziny Carla Ringa w Szkole Inżynierii Mechanicznej George’a W. Woodruffa oraz profesor na Wydziale Inżynierii Biomedycznej im. Wallace’a H. Coultera w Georgia Tech and Emory.
„Po raz pierwszy możemy odtworzyć i podtrzymać złożone procesy immunologiczne w syntetycznym żelu przy użyciu krwi i skutecznie śledzić reakcje komórek B” – dodał. „To przełom w zrozumieniu i leczeniu słabych punktów odporności u pacjentów z chłoniakiem, którzy przeszli leczenie raka – i, miejmy nadzieję, także innych chorób”.
Zespół kierowany przez Singha stworzył wyhodowane w laboratorium układy odpornościowe naśladujące ludzkie migdałki i tkankę węzłów chłonnych, aby dokładniej badać reakcje immunologiczne. Wyniki swoich badań opublikowano w czasopiśmie Materiały naturyoznaczają zwrot w kierunku modeli in vitro, które lepiej odzwierciedlają ludzką immunologię. W skład zespołu weszli także badacze z Uniwersytetu Emory, Szpitala Dziecięcego w Atlancie i Uniwersytetu Vanderbilt.
Projektowanie małego modelu układu odpornościowego
Zainspirowało to badaczy do zajęcia się krytycznym problemem nauk biomedycznych: słabym wskaźnikiem powodzenia w przekładaniu wyników przedklinicznych z modeli zwierzęcych na skuteczne wyniki kliniczne, szczególnie w kontekście odporności, infekcji i odpowiedzi na szczepionki.
„Chociaż modele zwierzęce są cenne w wielu rodzajach badań, często nie odzwierciedlają dokładnie realistycznej biologii ludzkiej odporności, mechanizmów chorób i reakcji na leczenie” – powiedziała Monica (Zhe) Zhong, doktor bioinżynierii. student i pierwszy autor pracy. „Aby rozwiązać ten problem, zaprojektowaliśmy nowy model, który wiernie odwzorowuje wyjątkową złożoność biologii układu odpornościowego człowieka na poziomie molekularnym, komórkowym, tkankowym i systemowym”.
Zespół wykorzystał syntetyczne hydrożele do odtworzenia mikrośrodowiska, w którym limfocyty B z ludzkiej krwi i migdałków mogą dojrzewać i wytwarzać przeciwciała. Kiedy komórki odpornościowe od zdrowych dawców lub pacjentów z chłoniakiem hoduje się w żelowych środowiskach, organoidy wspierają dłuższe funkcjonowanie komórek, umożliwiając zajście procesów takich jak tworzenie przeciwciał i adaptacja – podobnie jak w organizmie ludzkim. Wykorzystanie organoidów u poszczególnych pacjentów pomaga przewidzieć, jak dana osoba zareaguje na infekcję.
Modele umożliwiają także badaczom kontrolowanie i testowanie odpowiedzi immunologicznych w różnych warunkach. Zespół odkrył, że nie wszystkie źródła tkanek są takie same, a komórki migdałków borykały się z problemami związanymi z długowiecznością. Wykorzystali specjalistyczny sprzęt do zbadania, jak zdrowe komórki odpornościowe reagują na sygnały pomagające im w walce z infekcjami, co nie wywołało takiej samej reakcji u komórek osób, które przeżyły chłoniaka, które pozornie wyzdrowiały po leczeniu immunoterapią.
Wykorzystując organoidy osadzone w nowatorskiej technologii układu odpornościowego na chipie, zespół zaobserwował, że komórki odpornościowe osób, które przeżyły chłoniaka leczonych niektórymi immunoterapiami, nie organizują się w określone „strefy” w sposób, w jaki normalnie miałyby to miejsce w przypadku silnej odpowiedzi immunologicznej. Ten brak organizacji może pomóc wyjaśnić niektóre wyzwania immunologiczne, przed którymi stoją osoby, które wyzdrowiały z raka, o czym świadczą najnowsze odkrycia kliniczne.
Technologia zmieniająca zasady gry
Badania te zainteresują przede wszystkim badaczy chorób zakaźnych, badaczy nowotworów, immunologów i pracowników służby zdrowia, których celem jest poprawa wyników leczenia pacjentów. Badając te miniaturowe układy odpornościowe, mogą określić, dlaczego obecne metody leczenia mogą nie być skuteczne, i zbadać nowe strategie wzmacniania obrony immunologicznej.
„Pacjenci z chłoniakiem leczeni terapiami ukierunkowanymi na CD20 często są narażeni na zwiększoną podatność na infekcje, które mogą utrzymywać się latami po zakończeniu terapii. Zrozumienie tych długoterminowych wpływów na odpowiedź przeciwciał może być kluczem do poprawy zarówno bezpieczeństwa, jak i jakości życia osób, które przebyły chłoniaka” – powiedziała dr Jean Koff, profesor nadzwyczajny na Wydziale Hematologii i Onkologii w Winship Cancer Institute na Uniwersytecie Emory i współautor autor na papierze.
„Ta technologia zapewnia głębszy wgląd w biologię i innowacyjny sposób monitorowania regeneracji defektów immunologicznych w czasie. Może pomóc klinicystom lepiej identyfikować pacjentów, którzy odnieśliby korzyść z określonych interwencji zmniejszających ryzyko infekcji” – dodał Koff.
Innym krytycznym i obiecującym aspektem badań jest ich skalowalność: pojedynczy badacz może wykonać setki organoidów podczas jednego posiedzenia. Możliwość ukierunkowania modelu na różne populacje – zarówno zdrowych, jak i pacjentów z obniżoną odpornością – znacznie zwiększa jego użyteczność w testach szczepionek i terapii.
Według Singha, który kieruje Centrum Inżynierii Immunologicznej w Georgia Tech, zespół już przesuwa badania w nowy wymiar, w tym opracowując terapie komórkowe i model układu odpornościowego w starszym wieku, aby odpowiedzieć na pytania związane ze starzeniem się.
„Ostatecznie praca ta najbardziej bezpośrednio wpływa na pacjentów chorych na raka i osoby, które przeżyły, które często zmagają się z osłabioną reakcją immunologiczną i mogą nie reagować dobrze na standardowe leczenie, takie jak szczepionki” – wyjaśnił Singh. „Ten przełom może prowadzić do nowych sposobów wzmacniania obrony immunologicznej, co ostatecznie pomoże bezbronnym pacjentom zachować zdrowie i pełniejszą regenerację”.
Odniesienie: „Ludzkie organoidy odpornościowe do dekodowania odpowiedzi komórek B u zdrowych dawców i pacjentów z chłoniakiem” Zhe Zhong, Manuel Quiñones-Pérez, Zhonghao Dai, Valeria M. Juarez, Eshant Bhatia, Christopher R. Carlson, Shivem B. Shah, Anjali Patel, Zhou Fang, Thomas Hu, Mayar Allam, Sakeenah L. Hicks, Mansi Gupta, Sneh Lata Gupta, Ethan Weeks, Stephanie D. Vagelos, Alejandro Molina, Adriana Mulero-Russe, Ana Mora-Boza, Devyani J. Joshi, Rafick P. Sekaly, Todd Sulchek, Steven L. Goudy, Jens Wrammert, Krishnendu Roy, Jeremy M. Boss, Ahmet F. Coskun, Christopher D. Scharer, Andrés J. García, Jean L. Koff i Ankur Singh, 6 listopada 2024 r., Materiały natury.
DOI: 10.1038/s41563-024-02037-1
Prace były początkowo finansowane z programu Wellcome Leap HOPE. Wsparcie to doprowadziło do zwiększenia niedawnego finansowania, w tym niedawną dotację w wysokości 7,5 mln dolarów z Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych.
