W badaniu na myszach zmodyfikowane polimery zakłócają interakcje białek, aby chronić zdrowie komórek.
Naukowcy z Uniwersytet Północno-Zachodni i Case Western Reserve University opracowali pierwszy oparty na polimerach lek na chorobę Huntingtona – postępującą i nieuleczalną chorobę, która prowadzi do rozpadu komórek nerwowych w mózgu.
Pacjenci z chorobą Huntingtona mają mutację genetyczną, która powoduje nieprawidłowe fałdowanie i zlepianie się białek w mózgu. Te grudki zakłócają funkcjonowanie komórek i ostatecznie prowadzą do śmierci komórki. W miarę postępu choroby pacjenci tracą zdolność mówienia, chodzenia, połykania i koncentracji. Większość pacjentów umiera w ciągu 10–20 lat od pojawienia się pierwszych objawów.
Nowy zabieg wykorzystuje polimery peptydowo-szczoteczkowe, które działają jak tarcza zapobiegająca wzajemnym wiązaniu się białek. W badaniach na myszach leczenie skutecznie uratowało neurony i odwróciło objawy. U leczonych myszy nie wystąpiły również żadne znaczące skutki uboczne, co potwierdza, że terapia jest nietoksyczna i dobrze tolerowana.
Chociaż leczenie wymaga dalszych testów, naukowcy wyobrażają sobie, że pewnego dnia będzie można je podawać w formie zastrzyku raz w tygodniu w celu opóźnienia wystąpienia choroby lub złagodzenia objawów u pacjentów z mutacją genetyczną.
Wyniki badania zostaną opublikowane w piątek (1 listopada) w czasopiśmie Postęp nauki.
„Huntington to straszliwa, podstępna choroba” – powiedział Nathan Gianneschi z Northwestern, który kierował rozwojem terapii polimerowych. „Jeśli masz tę mutację genetyczną, zachorujesz na chorobę Huntingtona. To nieuniknione; nie ma wyjścia. Nie ma prawdziwego sposobu na zatrzymanie lub odwrócenie choroby, nie ma też lekarstwa. Ci pacjenci naprawdę potrzebują pomocy. Zaczęliśmy więc myśleć o nowym sposobie leczenia tej choroby. Nieprawidłowo sfałdowane białka oddziałują i agregują. Opracowaliśmy polimer, który może zwalczać te interakcje”.
Gianneschi jest profesorem chemii Jacoba i Rosaline Cohn w Weinberg College of Arts and Sciences w Northwestern oraz profesorem nauk o materiałach i inżynierii oraz inżynierii biomedycznej w McCormick School of Engineering w Northwestern, a także farmakologii w Feinberg School of Medicine. Jest także członkiem Międzynarodowego Instytutu Nanotechnologii. Gianneschi współprowadził badanie wraz z Xin Qi, profesorami nauk o mózgu Jeanette M. i Josepha S. Silberów oraz współdyrektorem Centrum Badań i Terapii Mitochondrialnych na Uniwersytecie Case Western Reserve.
Obiecujący peptyd
Nowe badanie opiera się na tym poprzednia praca z laboratorium Qi w Case Western Reserve. W 2016 roku Qi i jej zespół zidentyfikowali białko (białko zawierające walozynę, VCP), które nieprawidłowo wiąże się ze zmutowanym białkiem Huntingtona, powodując agregację białek. Agregaty te gromadzą się w mitochondriach komórki – organelli wytwarzającej energię potrzebną do zasilenia reakcji biochemicznych komórki. Bez funkcjonujących mitochondriów komórki stają się dysfunkcjonalne, a następnie ulegają samozniszczeniu.
W ramach tego badania Qi odkryła także naturalnie występujący peptyd, który zakłóca interakcję pomiędzy VCP a zmutowanym białkiem Huntingtona. W komórkach wystawionych na działanie peptydu zarówno VCP, jak i zmutowane białko Huntingtona wiążą się z peptydem – zamiast siebie nawzajem.
„Zespół Qi zidentyfikował peptyd pochodzący ze zmutowanego białka i zasadniczo kontrolujący interfejs białko-białko” – powiedział Gianneschi. „Ten peptyd hamował śmierć mitochondriów, więc był obiecujący”.
Rozrywanie białek jak rzep
Jednak sam peptyd miał kilka ograniczeń. Ponieważ peptydy są łatwo rozkładane przez enzymy, żyją krótko w organizmie i często mają trudności z skutecznym przedostawaniem się do komórek. Aby peptyd hamował chorobę Huntingtona, musi przekroczyć barierę krew-mózg w wystarczająco dużych ilościach, aby zapobiec agregacji białek na dużą skalę.
„Peptyd zajmuje bardzo mało miejsca w odniesieniu do interfejsów białek” – powiedział Gianneschi. „Białka sklejają się ze sobą jak rzepy. W tej analogii jedno białko ma haczyki, a drugie pętle. Peptyd sam w sobie przypomina próbę odpięcia rzepu poprzez odrywanie jednego haczyka i pętelki na raz. Zanim dotrzesz do dołu łaty, górna część już się złoży i ponownie uszczelni. Potrzebowaliśmy czegoś na tyle dużego, aby zakłócić działanie całego interfejsu.”
Aby pokonać te przeszkody, Gianneschi i jego zespół opracowali biokompatybilny polimer, który wykazuje wiele kopii aktywnego peptydu. Nowa struktura ma szkielet polimerowy z peptydami przymocowanymi jak gałęzie. Struktura nie tylko chroni peptydy przed niszczycielskimi enzymami, ale także pomaga im przekroczyć barierę krew-mózg i przedostać się do komórek.
Wyniki eksperymentalne
W eksperymentach laboratoryjnych Gianneschi i jego zespół wstrzyknęli białkopodobny polimer do mysiego modelu choroby Huntingtona. Polimery utrzymywały się w organizmie 2000 razy dłużej niż tradycyjne peptydy. W badaniach biochemicznych i neuropatologicznych naukowcy odkryli, że leczenie zapobiega fragmentacji mitochondriów, chroniąc zdrowie komórek mózgowych. Według Gianneschiego myszy z chorobą Huntingtona również żyły dłużej i zachowywały się bardziej jak normalne myszy.
„W jednym z badań myszy poddano badaniu w otwartym terenie” – powiedział Gianneschi. „U zwierząt chorych na chorobę Huntingtona w miarę postępu choroby pozostają one wzdłuż krawędzi pudełka. Podczas gdy normalne zwierzęta przemieszczają się tam i z powrotem, aby zbadać przestrzeń. Leczone zwierzęta chore na chorobę Huntingtona zaczęły robić to samo. To naprawdę fascynujące, gdy widzisz, jak zwierzęta zachowują się bardziej normalnie niż w innym przypadku”.
Następnie Gianneschi będzie kontynuował optymalizację polimeru, planując zbadać jego zastosowanie w innych chorobach neurodegeneracyjnych.
„W wieku 18 lat za pomocą testu genetycznego u mojego przyjaciela z dzieciństwa zdiagnozowano chorobę Huntingtona” – powiedział Gianneschi. „Przebywa obecnie w ośrodku opieki, ponieważ potrzebuje całodobowej opieki w pełnym wymiarze godzin. Pozostaję bardzo zmotywowany – zarówno osobiście, jak i naukowo – do dalszego podążania tą ścieżką”.
Odniesienie: „Polimer proteomimetyczny blokuje uszkodzenia mitochondriów, ratuje neurony Huntingtona i spowalnia początek neuropatologii in vivo” autorzy: Wonmin Choi, Mara Fattah, Yutong Shang, Matthew P. Thompson, Kendal P. Carrow, Di Hu, Zunren Liu, Michael J. Avram, Keith Bailey, Or Berger, Xin Qi i Nathan C. Gianneschi, 1 listopada 2024, Postęp nauki.
DOI: 10.1126/sciadv.ado8307
Badanie zostało wsparte grantem Międzynarodowego Instytutu Nanotechnologii Convergence Science Medicine Institute, Narodowe Instytuty Zdrowia (numery nagród 1F31AG076334, R01AG065240, R01NS115903, R01AG076051 i RF1AG074346.)
