Badanie, które niedawno opublikowano w czasopiśmie Komórkastworzył katalog złożonych wariantów strukturalnych, wykorzystując ponad 4000 ludzkich genomów z całego świata. Warianty te często występowały w genach zarządzających mózgiem i znajdowano je w regionach genomu powiązanych z ewolucją człowieka. Naukowcy wykazali również, że niektóre złożone warianty strukturalne wpływają na sposób odczytywania instrukcji zawartych w genach związanych z mózgiem w mózgach osób, u których zdiagnozowano schizofrenię lub chorobę afektywną dwubiegunową.
„Ta praca stanowi duży krok naprzód w odkrywaniu genetycznych i molekularnych podstaw zaburzeń psychicznych i sugeruje, że choroby związane z mózgiem i ogólnie zaburzenia, które mają silny składnik genetyczny, powinny zostać poddane złożonej analizie wariantów strukturalnych” – stwierdził starszy autor badania studiują dr Alexander Urban, profesor nadzwyczajny psychiatrii, nauk behawioralnych i genetyki. „Każda sekwencja całego genomu powinna zostać przeprowadzona przez ten nowy algorytm; pozwoli nam to odkryć ważne odpowiedzi w danych, które są obecnie ignorowane.”
Urban i Wing Wong, PhD, Stephen R. Pierce Family Goldman Sachs Professor of Science and Human Health oraz Professor of Statistics and Biomedical Data Science, byli współautorami-starszymi autorami.
Lepsze zrozumienie chorób psychicznych
Prawie wszystkie zmiany, które do tej pory odkryto w ludzkim genomie, są proste. Wyniki nowego algorytmu wykazały jednak, że każdy genom ma również od 80 do 100 złożonych zmian strukturalnych.
„Szukanie tylko prostych odmian jest jak korekta rękopisu książki i szukanie wyłącznie literówek zmieniających pojedyncze litery” – powiedział Urban. „Przeoczasz słowa, które są pomieszane, powielone lub w niewłaściwej kolejności – możesz nawet przeoczyć fakt, że zniknęło pół rozdziału. Trzeba to wszystko złapać, zanim rękopis zostanie wysłany do drukarni.
Odkrywanie wariantów genetycznych w oparciu o sztuczną inteligencję
Algorytm automatycznej rekonstrukcji złożonych wariantów strukturalnych, w skrócie ARC-SV, wychwytuje wszelkiego rodzaju DNA przegrupowania i ma dokładność wskaźnik znajdowania złożonych wariantów strukturalnych wynoszący 95%. Algorytm wykorzystuje model sztucznej inteligencji i został przeszkolony na dziesiątkach kompletnych ludzkich genomów, zwanych pangenomami, od osób o zróżnicowanym pochodzeniu.
Algorytm znalazł ponad 8 000 różnych, złożonych wariantów strukturalnych o długości od 200 do 100 000 par zasad. Wiele wariantów zlokalizowano w regionach genomu regulujących rozwój i funkcjonowanie mózgu. Naukowcy przyjrzeli się bliżej, czy te warianty są powiązane z chorobami psychicznymi.
Analiza genetyczna i diagnoza psychiatryczna
Możliwość łatwego znajdowania i badania złożonych zmian strukturalnych może pomóc w wyjaśnieniu, które zmiany w genomie prowadzą do chorób psychicznych, które są dziedziczne. W badaniu zbadano dwie takie choroby, schizofrenię i chorobę afektywną dwubiegunową. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom, zwane GWAS, zidentyfikowały wiele lokalizacji w genomie, w których istnieje ryzyko zdiagnozowania choroby psychicznej. Jednak wyniki GWAS nie wyjaśniają ryzyka genetycznego na tyle szczegółowo, aby można było na nim zareagować.
„Dokonaliśmy niesamowitego postępu w identyfikacji genetycznych komponentów chorób psychicznych, ale nadal brakuje czegoś ważnego” – stwierdził Urban. „Wyniki GWAS mówią nam, gdzie w genomie zlokalizowana jest zmiana DNA związana z zaburzeniem. Jednak informacje z GWAS są nieco niejasne. To jakby wiedzieć, że gdzieś na stronach 118, 237 i 304 książki są błędy. Nie wiemy jednak, jakiego rodzaju są to błędy ani jakich słów dotyczą”.
Precyzja w badaniach genetycznych
Urban wyjaśnił, że chociaż wyniki GWAS mogą skłonić badaczy do szukania czegoś nieprawidłowego na stronie 118, znajomość sekwencji złożonych wariantów strukturalnych jest jak żółte zakreślenie faktycznego zdania składającego się z 10 słów na tej stronie, które zawiera jedno zaszyfrowane słowo i drugie zduplikowane.
„To dokładnie tak”, powiedział.
Implikacje dla zrozumienia i leczenia chorób
Naukowcy przetestowali wyniki algorytmu ARC-SV. Wykorzystali sekwencje całego genomu w połączeniu z pomiarami ekspresji genów z ponad 100 pośmiertnych próbek tkanki mózgowej od osób zdrowych i osób, u których zdiagnozowano schizofrenię lub chorobę afektywną dwubiegunową, aby zbadać, jakie mogą mieć znaczenie złożone zmiany strukturalne. Warianty zwykle znajdowały się w pobliżu lokalizacji GWAS lub pokrywały się z nimi, o których wiadomo, że są powiązane z ryzykiem rozwoju schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Złożone warianty strukturalne wpływały również na ekspresję pobliskich genów – zmieniając sposób odczytania instrukcji zawartych w DNA – co sugeruje, że warianty mogą przyczyniać się do choroby.
„Identyfikacja i badanie złożonych wariantów strukturalnych pozwoli nam lepiej zrozumieć, w jaki sposób DNA może się zmieniać, i dostarczy wskazówek molekularnych, które pozwolą na mapowanie trajektorii funkcji biologicznych prowadzących do choroby i leczenia chorób” – powiedział dr Bo Zhou , instruktor psychiatrii i nauk behawioralnych oraz pierwszy autor badania.
Odniesienie: „Wykrywanie i analiza złożonej zmienności strukturalnej w ludzkich genomach w populacjach i mózgach dawców z zaburzeniami psychicznymi”: Bo Zhou, Joseph G. Arthur, Hanmin Guo, Taeyoung Kim, Yiling Huang, Reenal Pattni, Tao Wang, Soumya Kundu , Jay XJ Luo, HoJoon Lee, Daniel C. Nachun, Carolin Purmann, Emma M. Monte, Annika K. Weimer, Ping-Ping Qu, Minyi Shi, Lixia Jiang, Xinqiong Yang, John F. Fullard, Jaroslav Bendl, Kiran Girdhar, Minsu Kim, Xi Chen, William J. Greenleaf, Laramie Duncan, Hanlee P. Ji, Xiang Zhu, Giltae Piosenka, Stephen B. Montgomery, Dean Palejev, Heinrich zu Dohna, Panos Roussos, Anshul Kundaje, Joachim F. Hallmayer, Michael P. Snyder, Wing H. Wong i Alexander E. Urban, 30 września 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.014
Pierwszymi autorami byli także dr Joseph G. Arthur, biolog obliczeniowy w 10X Genomics i dr Hanmin Guo, doktor habilitowany w dziedzinie psychiatrii. Wkład w badania wnieśli naukowcy z Pusan National University, Icahn School of Medicine na Mount Sinai, Pennsylvania State University, Bułgarskiej Akademii Nauk, American University of Beirut i James J. Peters VA Medical Center.
Zadanie to zostało sfinansowane ze środków Narodowe Instytuty Zdrowia (dotacje K01MH129758, T32-GM096982, P50HG00773506, U01MH116529, R01HG010359, R01AG050986, R01MH109677, U01MH116442, R01MH110921, R01MH125246, R01AG067025, R01MH125244 R01AG066490, U01HG01096, R01HG006137 i UL1TR002014), National Science Foundation (granty DGE-114747 i DMS1952386), Koreańska Narodowa Fundacja Badawcza, VA Merit grant, stypendium Stein Fellowship Stanforda i granty zalążkowe Penn State.
