Badanie wykazało, że prosty obwód mózgowy obejmujący neurony BDNF kontroluje ruchy szczęki i zachowania związane z jedzeniem, działając jak odruch. Odkrycie to może rzucić światło na otyłość i inne zachowania związane z jedzeniem, pokazując, jak sygnały regulujące apetyt bezpośrednio wpływają na żucie.
Mówienie, śpiewanie, kaszel, śmiech, wrzeszczenie, ziewanie i żucie – wszystkie te czynności wymagają użycia szczęk. Każde z tych działań opiera się na skomplikowanej koordynacji mięśni, kierowanej przez neurony w mózgu.
Okazuje się jednak, że obwód nerwowy odpowiadający za ruch szczęki niezbędny do przetrwania – czyli jedzenie – jest zaskakująco prosty, jak niedawno opisali naukowcy z Uniwersytetu Rockefellera w nowym artykule w czasopiśmie Natura. Christin Kosse i inni naukowcy z Laboratorium Genetyki Molekularnej, kierowanego przez Jeffreya M. Friedmana, zidentyfikowali obwód składający się z trzech neuronów, który łączy hormon sygnalizujący głód z ruchami szczęki podczas żucia. Pośrednikiem między nimi jest skupisko neuronów w określonym obszarze podwzgórza, o którym od dawna wiadomo, że w przypadku uszkodzenia powoduje otyłość.
Co zaskakujące, hamowanie tych tak zwanych neuronów BDNF nie tylko powoduje, że zwierzęta spożywają więcej pokarmu, ale także powoduje, że szczęka wykonuje ruchy żucia nawet w przypadku braku pokarmu lub innych bodźców zmysłowych, które wskazywałyby, że nadszedł czas jedzenia. Stymulowanie ich zmniejsza spożycie pokarmu i zatrzymuje ruchy żucia, skutecznie hamując głód.
Prosta architektura tego obwodu sugeruje, że impuls do jedzenia może bardziej przypominać odruch, niż wcześniej sądzono, i może dostarczyć nowych wskazówek na temat sposobu kontrolowania rozpoczęcia karmienia.
„To zaskakujące, że neurony te są tak bardzo powiązane z kontrolą motoryczną” – mówi pierwsza autorka badania, Christin Kosse, pracownik naukowy w laboratorium. „Nie spodziewaliśmy się, że ograniczenie ruchu szczęki może działać jak środek tłumiący apetyt”.
Więcej niż uczucie?
Impuls do jedzenia wynika nie tylko z głodu, ale z wielu czynników. Jemy także dla przyjemności, dla wspólnoty, rytuału i nawyku; a zapach, smak i emocje mogą mieć wpływ na to, czy jemy. U ludzi jedzenie może być również regulowane przez świadome pragnienie skonsumowania większej lub mniejszej ilości. Przyczyny otyłości są równie złożone i wynikają z dynamicznego współdziałania diety, środowiska i genów. Na przykład mutacje w kilku genach, w tym w leptynie – hormonie tłumiącym głód i neurotroficznym czynniku pochodzenia mózgowego (BDNF), prowadzą do znacznego przejadania się, zmian metabolicznych i skrajnej otyłości, co sugeruje, że oba czynniki zwykle tłumią apetyt.
Kiedy zespół Friedmana rozpoczynał te badania, starał się określić lokalizację neuronów BDNF, które ograniczają przejadanie się. Przez lata umykało to naukowcom, ponieważ neurony BDNF, które są również głównymi regulatorami rozwoju, różnicowania i przeżycia neuronów, są szeroko rozpowszechnione w mózgu.
W obecnym badaniu skupili się na podwzgórzu brzuszno-przyśrodkowym (VMH), obszarze głębokiego mózgu powiązanym z regulacją poziomu glukozy i apetytem. Dobrze udokumentowano, że uszkodzenie VMH może prowadzić do przejadania się i ostatecznie otyłości u zwierząt i ludzi, podobnie jak dzieje się to w przypadku zmutowanych białek BDNF. Być może VMH odegrał rolę regulacyjną w zachowaniach żywieniowych.
Mieli nadzieję, że dokumentując wpływ BDNF na zachowania żywieniowe, uda im się znaleźć obwód nerwowy leżący u podstaw procesu przekształcania sygnałów czuciowych w ruchy szczęki. Następnie odkryli, że neurony BDNF w VMH – ale nie gdzie indziej – ulegają aktywacji, gdy zwierzęta stają się otyłe, co sugeruje, że aktywują się one, gdy przyrost masy ciała ma na celu zahamowanie przyjmowania pokarmu. Zatem gdy brakuje tych neuronów lub występuje mutacja w BDNF, zwierzęta stają się otyłe.
Żucie bez jedzenia
Następnie w serii eksperymentów badacze wykorzystali optogenetykę do ekspresji lub hamowania neuronów BDNF w brzuszno-przyśrodkowym podwzgórzu myszy. Kiedy neurony zostały aktywowane, myszy całkowicie przestały jeść, nawet jeśli wiadomo było, że są głodne. Uciszanie ich przyniosło odwrotny skutek: myszy zaczęły jeść – i jeść, jeść i jeść, połykając prawie 1200% więcej pożywienia niż normalnie w krótkim czasie.
„Kiedy zobaczyliśmy te wyniki, początkowo pomyśleliśmy, że być może neurony BDNF kodują wartościowość” – mówi Kosse. „Zastanawialiśmy się, czy regulując te neurony, myszy odczuwały negatywne uczucie głodu, a może pozytywne uczucie jedzenia, które jest pyszne”.
Jednak późniejsze eksperymenty obaliły tę tezę. Niezależnie od pożywienia podawanego myszom – czy to standardowej karmy, czy też pokarmu bogatego w tłuszcz i cukier, takiego jak mysi odpowiednik ciasta z musem czekoladowym – odkryli, że aktywacja neuronów BDNF hamuje przyjmowanie pokarmu.
A ponieważ głód nie jest jedyną motywacją do jedzenia – co może potwierdzić każdy, kto nie może pominąć deseru – zaoferowano również myszom, które były już dobrze odżywione, bardzo smaczne jedzenie. Zwierzęta przeżuwały, dopóki badacze nie zahamowali neuronów BDNF, po czym natychmiast przestały jeść.
„Początkowo było to zaskakujące odkrycie, ponieważ wcześniejsze badania sugerowały, że ta «hedoniczna» potrzeba jedzenia dla przyjemności różni się zupełnie od popędu głodu, który jest próbą stłumienia negatywnych uczuć lub wartościowości związanych z głodem poprzez jedzenie. ”- zauważa Kosse. „Wykazaliśmy, że aktywacja neuronów BDNF może stłumić oba popędy”.
Równie uderzające było to, że hamowanie BDNF powodowało, że myszy wykonywały ruchy żucia szczęką, skierowane w stronę dowolnego obiektu w ich pobliżu, nawet gdy nie było dostępne pożywienie. Przymus żucia i gryzienia był tak silny, że myszy obgryzały wszystko wokół siebie – metalową dziobek podajnika wody, klocek drewna, a nawet przewody monitorujące ich aktywność neuronową.
Obwód
Ale w jaki sposób ten przełącznik sterujący silnikiem łączy się z potrzebą lub pragnieniem organizmu na jedzenie?
Mapując wejścia i wyjścia neuronów BDNF, naukowcy odkryli, że neurony BDNF stanowią filar trzyczęściowego obwodu nerwowego łączącego sygnały hormonalne regulujące apetyt z ruchami niezbędnymi do jego spożycia.
Na jednym końcu obwodu znajdują się specjalne neurony w obszarze jądra łukowatego (Arc) podwzgórza, które odbierają sygnały głodu, takie jak hormon leptyna wytwarzany przez komórki tłuszczowe. (Wysoka ilość leptyny oznacza, że zbiornik energii jest pełny, a niski poziom leptyny oznacza, że czas coś zjeść. Zwierzęta bez leptyny stają się otyłe.) Neurony Arc przesyłają projekcję do podwzgórza brzuszno-przyśrodkowego, gdzie ich sygnały są odbierane przez BDNF neurony, które następnie przesyłają sygnał bezpośrednio do ośrodka pnia mózgu zwanego Me5, który kontroluje ruch mięśni szczęki.
„Inne badania wykazały, że zabicie neuronów Me5 u myszy w trakcie rozwoju powoduje, że zwierzęta umrą z głodu, ponieważ nie są w stanie żuć pokarmu stałego” – mówi Kosse. „Zatem ma sens, że kiedy manipulujemy wystającymi tam neuronami BDNF, widzimy ruchy szczęki”.
Wyjaśnia to również, dlaczego uszkodzenie VMH powoduje otyłość, mówi Friedman. „Dowody przedstawione w naszym artykule pokazują, że otyłość związana z tymi zmianami jest wynikiem utraty neuronów BDNF, a odkrycia łączą znane mutacje powodujące otyłość w stosunkowo spójny obwód”.
Odkrycia sugerują coś głębszego w związku między wrażeniami a zachowaniem – dodaje. „Architektura obwodu zasilającego nie różni się zbytnio od architektury odruchu” – mówi Friedman. „To zaskakujące, ponieważ jedzenie to złożone zachowanie – na to, czy zainicjujesz to zachowanie, wpływa wiele czynników, ale żaden z nich tego nie gwarantuje. Z drugiej strony odruch jest prosty: określony bodziec i niezmienna reakcja. W pewnym sensie ten artykuł pokazuje, że granica między zachowaniem a odruchem jest prawdopodobnie bardziej niewyraźna, niż nam się wydawało. Stawiamy hipotezę, że neurony w tym obwodzie są celem innych neuronów w mózgu, które przekazują inne sygnały regulujące apetyt”.
Hipoteza ta jest zgodna z pracą z początku lat 20t stulecia neurofizjolog Charlesa Sherringtonaktóry wskazał, że o ile kaszel jest regulowany typowym odruchem, o tyle może być modulowany przez czynniki świadome, takie jak chęć stłumienia go w zatłoczonym teatrze.
Kosse dodaje: „Ponieważ karmienie jest tak istotne dla podstawowego przetrwania, ten obwód regulujący przyjmowanie pokarmu może być starożytny. Być może był to substrat dla coraz bardziej złożonego przetwarzania, które zachodziło w miarę ewolucji mózgu.
W tym celu naukowcy chcą w przyszłości zbadać obszar pnia mózgu znany jako Me5, wychodząc z założenia, że sterowanie motoryczne szczęki może być użytecznym modelem do zrozumienia innych zachowań, w tym kompulsywnych czynności jamy ustnej związanych ze stresem, takich jak gryzienie gumka do ołówka lub pasma włosów.
„Badając neurony przedruchowe w Me5, być może będziemy w stanie zrozumieć, czy istnieją inne ośrodki, które wystają w ten region i wpływają na inne wrodzone zachowania, tak jak neurony BDNF na jedzenie” – mówi. „Czy wystają tam również neurony aktywowane stresem lub inne neurony?”
Odniesienie: „Podkorowy obwód żywienia łączący węzeł interoceptywny z ruchem szczęki” autorstwa Christina Kosse, Jessiki Ivanov, Zachary’ego Knighta, Kyle’a Pellegrino i Jeffreya Friedmana, 23 października 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-08098-1
