Nowa struktura immunologiczna wykryta w nowotworach wątroby może ulepszyć leczenie pacjentów z rakiem wątroby. Struktury te są powiązane z lepszą odpowiedzią na immunoterapię i niższym odsetkiem nawrotów.
Według naukowców z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center niedawno zidentyfikowany etap struktur przypominających węzły chłonne stwierdzany w guzach wątroby po przedoperacyjnej immunoterapii może odgrywać kluczową rolę w skutecznym leczeniu pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym.
Badanie, opublikowane 25 października w Immunologia naturydostarcza nowych informacji na temat struktur przypominających węzły chłonne, zwanych trzeciorzędowymi strukturami limfoidalnymi. Struktury te, będące wysoce zorganizowanymi zbiorami odpornościowych limfocytów B i T, występują u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego – substancjami reaktywującymi naturalną odporność przeciwnowotworową organizmu – i wiążą się z lepszą odpowiedzią na leczenie. Jednak badacze wciąż próbują w pełni zrozumieć, w jaki sposób struktury te przyczyniają się do odpowiedzi immunologicznej na raka, jak zmieniają się w czasie i co ich znalezienie w nowotworach oznacza dla pacjentów.
W badaniu zidentyfikowano nieznaną wcześniej formę tych struktur. Badacze odkryli, że u pacjentów, którzy mają więcej tych struktur, ryzyko nawrotu raka po operacji jest mniejsze.
„Zidentyfikowaliśmy cykl życiowy trzeciorzędowych struktur limfoidalnych u pacjentów z rakiem wątroby i wniosek jest taki, że struktury te mogą być bardzo ważne w wytwarzaniu odporności przeciwnowotworowej i mogą zwiększać prawdopodobieństwo wyleczenia raka” – mówi Mark Yarchoan, MD, profesor nadzwyczajny onkologii w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
Trzeciorzędowe struktury limfatyczne i odpowiedź na leczenie
Yarchoan i jego współpracownicy prowadzili wcześniej pierwsze badania kliniczne immunoterapii przed operacją raka wątrobowokomórkowego. Tylko niektórzy pacjenci zostali wyleczeni tą metodą, a badacze próbują zrozumieć, dlaczego.
„Jedną z rzeczy, która nas uderzyła, gdy przyjrzeliśmy się tym nowotworom, był fakt, że pacjenci, którzy zareagowali na immunoterapię, mieli trzeciorzędowe struktury limfatyczne” – mówi. Podobnie jak węzły chłonne, struktury te mają w środku zwalczające infekcje limfocyty B, a na zewnątrz limfocyty T zabijające nowotwór. „Chcieliśmy dowiedzieć się, co robią te struktury”.
Odkryli, że guzy z większą liczbą trzeciorzędowych struktur limfatycznych po immunoterapii zmniejszały się bardziej i rzadziej pojawiały się ponownie po chirurgicznym usunięciu. Natomiast guzy pozbawione tych struktur nie zmniejszały się i częściej pojawiały się ponownie po operacji. Szczególnie korzystne były trzeciorzędowe struktury limfoidalne, które rosły w środku guza, a nie wokół jego brzegów.
Obserwacja ewolucji struktur podczas leczenia
Kiedy badacze przyjrzeli się biopsjom pobranym przed i po immunoterapii, odkryli, że u pacjentów, u których rozwinęły się te struktury, przed rozpoczęciem terapii istniały coś, co wyglądało jak prekursory trzeciorzędowych struktur limfoidalnych. Kiedy główny autor badania, lekarz Daniel Shu, wówczas pracownik onkologii medycznej w Johns Hopkins, zbadał miejsca, w których usunięto guzy pacjentów, odkrył transformację w trzeciorzędowych strukturach limfoidalnych pozostałych w tym miejscu.
„W nowotworach, w których immunoterapia przyniosła największy efekt, znaleźliśmy inną, niewidzianą wcześniej formę trzeciorzędowej struktury limfatycznej. W tej postaci nastąpiło rozproszenie limfocytów B i widoczne zatrzymanie tak zwanych stref limfocytów T, gdzie limfocyty T są przygotowane do identyfikacji antygenów” – mówi Shu, obecnie w Szkoła Medyczna Uniwersytetu Maryland. „Ci sami pacjenci zwykle odnoszą największe korzyści z takiej immunoterapii. Choć pozostaje jeszcze wiele do zrobienia, nasza hipoteza jest taka, że ta postać stanowi późne stadium trzeciorzędowej struktury limfatycznej, co może przyczynić się do uzyskania długoterminowych korzyści obserwowanych u tych pacjentów”.
Następnym krokiem zespołu jest ustalenie, czy mogą one indukować tworzenie trzeciorzędowych struktur limfoidalnych u pacjentów, u których nie rozwinęły się one samodzielnie po rozpoczęciu immunoterapii. Planują także przyjrzeć się, jak różne kombinacje immunoterapii lub innych terapii przedoperacyjnych wpływają na tworzenie trzeciorzędowej struktury limfatycznej i wyniki leczenia pacjentów. Odkrycie może mieć również konsekwencje dla innych typów nowotworów, ponieważ opisaną tutaj nową formę trzeciorzędowej struktury limfoidalnej autorzy zaobserwowali także w dwóch innych typach nowotworów, o których wiadomo, że reagują na immunoterapię.
Odniesienie: „Odpowiedź immunoterapeutyczna wywołuje rozbieżną morfologię trzeciorzędowej struktury limfatycznej w raku wątrobowokomórkowym” Daniel H. Shu, Won Jin Ho, Luciane T. Kagohara, Alexander Girgis, Sarah M. Shin, Ludmila Danilova, Jae W. Lee, Dimitrios N. Sidiropoulos , Sarah Mitchell, Kabeer Munjal, Kathryn Howe, Kayla J. Bendinelli, Emma Kartalia, Hanfei Qi, Guanglan Mo, Janelle Montagne, James M. Leatherman, Tamara Y. Lopez-Vidal, Qingfeng Zhu, Amanda L. Huff, Xuan Yuan, Alexei Hernandez, Erin M. Coyne, Neeha Zaidi, Daniel J. Zabransky, Logan L. Engle, Aleksandra Ogurtsova, Marina Baretti, Daniel Laheru, Jennifer N. Durham, Hao Wang, Joel C. Sunshine, Robert J. Johnston, Julie Stein Deutsch, Janis M. Taube, Robert A. Anders, Elizabeth M. Jaffee, Elana J. Fertig i Mark Yarchoan, 25 października 2024 r., Immunologia natury.
DOI: 10.1038/s41590-024-01992-w
Badanie wsparli F. Hoffmann-La Roche, Johns Hopkins SPORE in Gastrointestinal Cancer, Narodowe Instytuty ZdrowiaFundacja Breeden-Adams, Conquer Cancer, Johns Hopkins University School of Medicine J. Mario Molina Physician Scientist Fund oraz Maryland Cancer Moonshot.
Yarchoan otrzymał fundusze lub opłaty za doradztwo od AstraZeneca, Exelixis, Genentech, Replimune, Hepion, Lantheus, Bristol-Myers Squibb, Exelixis i Incyte. Jest także współzałożycielem i właścicielem udziałów w Adventris Pharmaceuticals. Fertig zasiada w naukowej radzie doradczej Viosera/Resistance Bio, jest płatnym konsultantem firm Merck i Mestag Therapeutics oraz otrzymuje fundusze na badania od firmy Abbvie. Ho otrzymał tantiemy patentowe od Rodeo/Amgen oraz granty lub honoraria od firm Sanofi, NeoTX, CirclePharma, Exelixis i Standard BioTools. Jaffee zgłasza wsparcie w postaci grantów/badań lub honorariów od Fundacji Lustgarten, Break Through Cancer, Roche/Genentech, Bristol-Meyers Squibb, Achilles, DragonFly, Parker Institute, Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Surge, HDT Bio, Mestag Therapeutics and Medical Grupa domowa. Posiada również udziały w spółkach AbMeta Therapeutics i Adventris Pharmaceuticals. Zabransky zgłasza wsparcie w postaci grantów/badań ze strony Roche/Genentech. Taube informuje o finansowaniu badań przez BMS i Akoya Biosciences. Pełni także funkcję konsultanta w firmach BMS, Merck, Astra Zeneca, Genentech, Regeneron, Elephas, Lunaphore, Compugen i Akoya Biosciences oraz posiada udziały w Akoya Biosciences. Relacjami tymi zarządza Uniwersytet Johnsa Hopkinsa zgodnie z jego polityką dotyczącą konfliktu interesów.
