Naukowcy odkryli, że metazolamid, lek na jaskrę, może usuwać nagromadzone w mózgu białko tau, które jest kluczowym czynnikiem w przypadku takich demencji jak: Alzheimera.
W badaniu tym, na modelu danio pręgowanego i myszach, zbadano wiele leków i podkreślono potencjał metazolamidu w zakresie poprawy funkcji poznawczych i ograniczenia degradacji mózgu u chorych myszy, przygotowując grunt pod szybkie badania kliniczne.
Przełom w badaniach nad demencją
Lek powszechnie stosowany w leczeniu jaskry wykazał obiecujące skutki w ograniczaniu gromadzenia się białka tau w mózgach danio pręgowanego i myszy – akumulacji powiązanej z różnymi postaciami demencji, w tym chorobą Alzheimera.
Naukowcy z brytyjskiego Instytutu Badań nad Dementią na Uniwersytecie w Cambridge przebadali ponad 1400 klinicznie zatwierdzonych leków u danio pręgowanego genetycznie zmodyfikowanego w celu symulowania tauopatii. Odkryli, że leki zwane inhibitorami anhydrazy węglanowej, w tym metazolamid stosowany w leczeniu jaskry, mogą skutecznie usuwać nagromadzenie białka tau i zmniejszać objawy choroby u danio pręgowanego i myszy zaprojektowanych tak, aby przenosiły mutacje tau związane z ludzką demencją.
Zrozumienie tauopatii i ich wpływu
Tauopatie to zaburzenia neurodegeneracyjne charakteryzujące się obecnością „agregatów” białka tau w komórkach nerwowych mózgu. Do chorób tych zalicza się kilka form demencji, takich jak choroba Picka i postępujące porażenie nadjądrowe, w przypadku którego wydaje się, że główną przyczyną jest tau, a także choroba Alzheimera i przewlekła encefalopatia pourazowa (spowodowana powtarzającymi się urazami głowy, często spotykana w sportach kontaktowych). W obu przypadkach nagromadzenie tau przyczynia się do zwyrodnienia tkanki mózgowej.
Poczyniono niewielkie postępy w znalezieniu skutecznych leków do leczenia tych schorzeń. Jedną z opcji jest zmiana przeznaczenia istniejących leków. Jednakże badania przesiewowe leków – podczas których bada się związki pod kątem modeli chorobowych – zwykle przeprowadza się w hodowlach komórkowych, które jednak nie oddają wielu cech charakterystycznych gromadzenia się tau w żywym organizmie.
Danio pręgowany: model szybkiego badania przesiewowego narkotyków
Aby obejść ten problem, zespół z Cambridge zwrócił się do opracowanych wcześniej modeli danio pręgowanego. Danio pręgowany osiąga dojrzałość i jest w stanie rozmnażać się w ciągu dwóch do trzech miesięcy i wydać na świat dużą liczbę potomstwa. Dzięki manipulacji genetycznej możliwe jest naśladowanie ludzkich chorób, ponieważ wiele genów odpowiedzialnych za choroby ludzkie często ma odpowiedniki u danio pręgowanego.
W badaniu opublikowanym dzisiaj w Natura Chemiczna Biologiaprofesor David Rubinsztein, dr Angeleen Fleming i współpracownicy modelowali tauopatię u danio pręgowanego i przebadali 1437 związków leków. Każdy z tych związków został klinicznie zatwierdzony do leczenia innych chorób.
Dr Ana Lopez Ramirez z Instytutu Badań Medycznych w Cambridge, Wydziału Fizjologii, Rozwoju i Neuronauki oraz brytyjskiego Instytutu Badań nad Dementią na Uniwersytecie w Cambridge, pierwsza autorka, powiedziała: „Danio pręgowany zapewnia znacznie skuteczniejszą i realistyczną metodę badań przesiewowych związków leczniczych niż przy użyciu kultur komórkowych, które funkcjonują zupełnie inaczej niż organizmy żywe. Umożliwiają nam także robienie tego na dużą skalę, co jest niewykonalne lub etyczne w przypadku większych zwierząt, takich jak myszy”.
Obiecujące wyniki z metazolamidem
Stosując to podejście, zespół wykazał, że hamowanie enzymu zwanego anhydrazą węglanową – ważnego dla regulacji poziomu kwasowości w komórkach – pomogło komórce pozbyć się nagromadzonego białka tau. Dokonał tego poprzez spowodowanie, że lizosomy – „spalacze komórek” – przesunęły się na powierzchnię komórki, gdzie stopiły się z błoną komórkową i „wypluły” tau.
Kiedy zespół testował metazolamid na myszach, które zostały genetycznie zmodyfikowane tak, aby były nosicielami wywołującej chorobę u człowieka mutacji genu tau P301S, która prowadzi do postępującej akumulacji agregatów tau w mózgu, odkrył, że osoby leczone lekiem radziły sobie lepiej z zadaniami związanymi z pamięcią. i wykazało lepszą wydajność poznawczą w porównaniu z nieleczonymi myszami.
Potencjał metazolamidu w zapobieganiu demencji
Analiza mózgów myszy wykazała, że rzeczywiście miały one mniej agregatów tau, a w konsekwencji mniejszą redukcję komórek mózgowych w porównaniu z myszami nieleczonymi.
Współautorka, dr Farah Siddiqi, również z Cambridge Institute for Medical Research i brytyjskiego Instytutu Badań nad Dementią, powiedziała: „Byliśmy podekscytowani, widząc w naszych badaniach na myszach, że metazolamid zmniejsza poziom tau w mózgu i chroni przed jego dalszym powstawaniem. -w górę. Potwierdza to to, co wykazaliśmy podczas badania przesiewowego inhibitorów anhydrazy węglanowej przy użyciu modeli tauopatii danio pręgowanego”.
Profesor Rubinsztein z brytyjskiego Instytutu Badań nad Dementią i Cambridge Institute for Medical Research na Uniwersytecie w Cambridge powiedział: „Metazolamid okazuje się obiecujący jako bardzo potrzebny lek pomagający zapobiegać gromadzeniu się niebezpiecznych białek tau w mózgu. Chociaż przyjrzeliśmy się tylko jego działaniu u danio pręgowanego i myszy, więc jest jeszcze wcześnie, wiemy przynajmniej o profilu bezpieczeństwa tego leku u pacjentów. Dzięki temu będziemy mogli przystąpić do badań klinicznych znacznie szybciej, niż byśmy się normalnie spodziewali, zaczynając od zera z nieznanym związkiem leczniczym.
„To pokazuje, jak możemy wykorzystać danio pręgowanego do sprawdzenia, czy istniejące leki można ponownie wykorzystać do leczenia różnych chorób, co potencjalnie znacznie przyspiesza proces odkrywania leków”.
Zespół ma nadzieję przetestować metazolamid na różnych modelach chorób, w tym na bardziej powszechnych chorobach charakteryzujących się gromadzeniem białek podatnych na tworzenie agregatów, takich jak choroby Huntingtona i Parkinsona.
Odniesienie: „Hamowanie anhydrazy węglanowej poprawia toksyczność tau poprzez zwiększone wydzielanie tau”, Lopez, A i Siddiqi, FH i in., 31 października 2024 r., Natura Chemiczna Biologia.
DOI: 10.1038/s41589-024-01762-7
Badania były wspierane przez brytyjski Instytut Badań nad Dementią (za pośrednictwem UK DRI Ltd, finansowanego głównie przez Medical Research Council), konsorcjum Tau i Wellcome.
