Zapobieganie gromadzeniu się F-aktyny u starzejących się muszek owocowych poprzez zmianę określonych genów usprawniło recykling komórkowy, zmniejszyło gromadzenie się odpadów i wydłużyło ich zdrową długość życia o około 30%.
Nie tylko ludzie z wiekiem stają się coraz bardziej zapominalscy — doświadczają tego również muszki owocowe. Żyjące zaledwie około dwóch miesięcy muszki owocowe stanowią cenny model do badania zaburzeń funkcji poznawczych związanych ze starzeniem się.
Nowe badanie opublikowane w Komunikacja przyrodnicza pokazuje, że kiedy w mózgu gromadzi się powszechne białko strukturalne komórki zwane aktyną nitkowatą lub F-aktyną, hamuje ono kluczowy proces, który usuwa niepotrzebne lub dysfunkcjonalne składniki z komórek, w tym DNAlipidy, białka i organelle. Powstałe w ten sposób nagromadzenie odpadów osłabia funkcje neuronalne i przyczynia się do pogorszenia funkcji poznawczych. Modyfikując kilka specyficznych genów w neuronach starzejących się muszek owocowych, naukowcy zapobiegli gromadzeniu się F-aktyny, utrzymali recykling komórkowy i przedłużyli zdrową długość życia muszek owocowych o około 30%.
Aktyna, rodzina białek, które pomagają nadać komórkom kształt, występuje w dużych ilościach w całym organizmie. F-aktyna tworzy włókna niezbędne do utrzymania struktury komórki i wielu innych funkcji. Naukowcy pod kierunkiem byłego doktora habilitowanego Edwarda (Teda) Schmida w laboratorium Davida Walkera zaobserwowali gromadzenie się F-aktyny w mózgach starzejących się muszek owocowych i zastanawiali się, czy przyczynia się to do starzenia się mózgu i ogólnej utraty zdrowia organizmu.
Pierwsza wskazówka dotycząca korelacji: muchy na ograniczonej diecie żyły dłużej i miały mniej nagromadzeń F-aktyny w mózgach. Ich druga wskazówka: po podaniu leku wydłużającego życie, zwanego rapamycyną, w mózgach starszych much było również mniej F-aktyny.
Badanie przyczynowości poprzez modyfikację genetyczną
„Ale to jest korelacja, a nie bezpośrednia demonstracja, że F-aktyna jest szkodliwa dla starzenia się mózgu” – powiedział Walker, starszy autor i Uniwersytet Kalifornijski profesor biologii i fizjologii integracyjnej. „Aby dotrzeć do związku przyczynowego, zwróciliśmy się ku genetyce”.
Ponieważ genom muszki owocowej został dokładnie zmapowany i poznany, grupie udało się wycelować w geny muszki owocowej odpowiedzialne za starzenie się, o których wiadomo, że odgrywają ważną rolę w akumulacji włókien aktynowych. Obejmowało to gen zwany Fos, członek rodziny białek, o których wiadomo, że wydłużają i organizują włókna aktynowe.
„Kiedy zmniejszyliśmy Fos ekspresję w starzejących się neuronach, zapobiegł akumulacji F-aktyny w mózgu” – powiedział Schmid, obecnie badacz w Arkansas Biosciences Institute i adiunkt na Arkansas State University. „To naprawdę pozwoliło nam rozszerzyć nasze badanie, ponieważ teraz mieliśmy bezpośredni sposób na ukierunkowanie akumulacji F-aktyny w mózgu i zbadanie, jak wpływa ona na proces starzenia”.
Chociaż interwencja genetyczna była ukierunkowana tylko na neurony, poprawiła ogólny stan zdrowia muszek. Żyli o 25–30% dłużej, wykazując jednocześnie oznaki poprawy funkcjonowania mózgu, a także oznaki poprawy stanu zdrowia w innych układach narządów. Zapobieganie gromadzeniu się F-aktyny chroni funkcje poznawcze, co pokazuje, że gromadzenie się powoduje pogorszenie funkcji poznawczych z wiekiem.
„W miarę starzenia się muchy stają się coraz bardziej zapominalskie, a ich zdolność uczenia się i zapamiętywania spada w średnim wieku, podobnie jak u ludzi” – powiedział Walker. „Jeśli zapobiegniemy gromadzeniu się F-aktyny, pomoże to muchom uczyć się i zapamiętywać, gdy są starsze, co mówi nam, że gromadzenie się nie jest łagodne”.
Ingerencja F-Actin w autofagię komórkową
Dalsze badania wykazały, że F-aktyna zakłóca „komórkowy system usuwania śmieci” organizmu. Uszkodzone lub zbędne białka i inne składniki wewnątrz komórki ulegają rozkładowi w procesie zwanym „autofagią”. Badania dotyczące starzenia wykazały, że szlaki autofagii stają się mniej aktywne wraz z wiekiem, ale nikt nie wiedział dokładnie, dlaczego.
Nowe badanie pokazuje, że zapobieganie akumulacji F-aktyny doprowadziło do znacznie aktywniejszej autofagii w mózgach starszych muszek owocowych. Autorzy odkryli, że jeśli usuną F-aktynę, ale także wyłączą autofagię, nie spowolni to starzenia: wydaje się, że głównym mechanizmem, dzięki któremu F-aktyna napędza starzenie się mózgu, jest upośledzenie autofagii. Naukowcy wykazali również, że zaburzenie F-aktyny w starszych mózgach może przywrócić autofagię mózgu do młodzieńczego poziomu i odwrócić pewne komórkowe markery starzenia się mózgu.
Odkrycia te mogą być dobrą wiadomością dla starszych muszek owocowych ze zmniejszoną zawartością F-aktyny w mózgach. Nie wykazano jednak tego jeszcze na ludziach, a opracowanie interwencji zapobiegających gromadzeniu się F-aktyny może okazać się większym wyzwaniem. Mimo to odkrycie kieruje badaczy w nowym, owocnym kierunku, jakim jest zdrowsze starzenie się ludzi.
„Większość z nas zajmujących się problematyką starzenia się koncentruje się na wyjściu poza długość życia do tego, co nazywamy długością zdrowia” – powiedział Walker. „Chcemy pomóc ludziom cieszyć się dobrym zdrowiem i wysoką jakością życia, jednocześnie wydłużając jego długość. Nasze badanie poprawiło funkcje poznawcze i jelitowe, poziom aktywności i ogólny stan zdrowia muszek owocowych – i daje nadzieję na to, co moglibyśmy osiągnąć u ludzi”.
Odniesienie: „Akumulacja F-aktyny powoduje starzenie się mózgu i ogranicza żywotność u Drosophila” Edwarda T. Schmida, Josepha M. Schinamana, Naomi Liu-Abramowicz, Kylie S. Williams i Davida W. Walkera, 25 października 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-53389-w
Badania zostały sfinansowane ze środków Narodowe Instytuty ZdrowiaKrajowego Instytutu ds. Starzenia się.
