Naukowcy stworzyli model mysi, aby zbadać objawy wątrobowe dystrofii miotonicznej typu 1 i wykazać ich toksyczność RNA w wątrobie prowadzi do stłuszczenia wątroby i nadwrażliwości na leki. Model ten umożliwia bezpieczniejsze testowanie leków i podkreśla znaczenie zrozumienia skutków specyficznych dla tkanki w tej chorobie.
Naukowcy z Uniwersytetu Illinois Urbana-Champaign opracowali nowy model mysi, który odtwarza objawy wątrobowe dystrofii miotonicznej typu 1, najczęstszej postaci dystrofii mięśniowej rozpoczynającej się w wieku dorosłym. Model ten pozwala zrozumieć, dlaczego u pacjentów często rozwija się stłuszczenie wątroby i występuje zwiększona wrażliwość na leki, co komplikuje możliwości leczenia. Stwarza także nowe możliwości badania przesiewowego potencjalnych kandydatów na leki pod kątem toksycznego działania na wątrobę przed przystąpieniem do badań klinicznych.
Naukowcy pod kierunkiem profesora biochemii U. I. Auinasha Kalsotry opublikowali swoje odkrycia w czasopiśmie Komunikacja przyrodnicza.
„Ta choroba to nie tylko choroba mięśni; to choroba wieloukładowa. Zmutowany gen znajduje się w każdej komórce” – powiedział Kalsotra. „Większość badań skupiała się na mięśniach lub powiązaniu z nimi innych objawów, a rozwój terapii skupiał się na tym, jak wprowadzić leki do mięśnia. Ale większość leków najpierw przechodzi bezpośrednio przez wątrobę. Kiedy nowe leki na tę chorobę trafiają do prób, wiele z nich wykazuje toksyczne działanie na wątrobę. Musimy więc zrozumieć, co dzieje się w wątrobie”.
Choroba spowodowana jest mutacją w genie DMPK. Trzyliterowa sekwencja CTG jest powtarzana od kilkudziesięciu do tysięcy razy. Chociaż znajduje się w części, która nie koduje białka, ulega translacji na toksyczny RNA, który gromadzi się w jądrach komórkowych. Powtarzająca się sekwencja powoduje, że RNA tworzy ciasne pętle typu spinka do włosów, strukturę, która wiąże się z klasą białek wiążących RNA i zakłóca je, regulując sposób łączenia ze sobą innych RNA i białek.
Opracowanie modelu myszy specyficznego dla wątroby
Naukowcy opracowali mysie modele choroby, które wytwarzają w mięśniach toksyczne RNA, ale żaden z nich nigdy nie był ukierunkowany na wątrobę, powiedziała Kalsotra. Jego zespół, kierowany przez studenta Zachary’ego Dewalda, opracował linię myszy, które wytwarzają toksyczny RNA szczególnie w komórkach wątroby. Myszy te wykazywały te same objawy stłuszczenia wątroby i nadwrażliwość na leki, które często obserwuje się u ludzi z dystrofią miotoniczną.
„W dziedzinie dystrofii miotonicznej dobrze wiadomo, że jeśli pacjent zgłasza się na operację, nie można stosować zwykłych środków znieczulających w regularnych dawkach, ponieważ może się nie obudzić. Ale znowu ludzie myśleli, że wrażliwość na te środki znieczulające i inne leki wynika z tkanki mięśniowej” – powiedziała Kalsotra. „Jednak nasze myszy, których mutacja ulegała ekspresji wyłącznie w komórkach wątroby, a nie w żadnym innym typie komórek, wykazały wrażliwość, gdy podaliśmy im różne leki. Dlatego byliśmy bardzo podekscytowani, że wywołując chorobę w wątrobie, możemy teraz zobaczyć wpływ wątroby zarówno na rozwój stłuszczenia wątroby, jak i metabolizm leków”.
Poszukując mechanizmu powodującego, dlaczego toksyczny RNA powoduje stłuszczenie wątroby, naukowcy odkryli, że gen regulujący syntezę tłuszczu, ACC-1, jest błędnie umiejscowiony i zwiększony w dotkniętych wątrobach. Leczyli myszy inhibitorami ACC-1 i korektorami splicingu.
„Zaobserwowaliśmy, że zaledwie 10 dni leczenia było w stanie zmniejszyć akumulację lipidów u tych myszy, co pokazało nam, że błędna regulacja enzymu ACC-1 w rzeczywistości powoduje gromadzenie się tłuszczu obserwowane w chorobie – i że istnieją możliwe ścieżki leczenia” – Kalsotra powiedział.
Porównanie wpływu na wątrobę i mięśnie
Aby potwierdzić, że zaobserwowane efekty wynikały wyłącznie z działania wątroby, a nie interakcji z mięśniami, naukowcy porównali swoje myszy z inną linią myszy, u której zmutowany gen ulegał ekspresji wyłącznie w tkance mięśniowej. Naukowcy nie zaobserwowali żadnych problemów z metabolizmem leków ani rozwojem stłuszczenia wątroby.
„Odkrycia te naprawdę podkreślają znaczenie badania skutków dystrofii miotonicznej w poszczególnych tkankach, a następnie oceny ich wpływu na dysfunkcję metaboliczną obserwowaną u tych pacjentów” – stwierdziła Kalsotra. „Nie możemy skupiać się tylko na jednym typie tkanki i całkowicie ignorować inne”.
Kalsotra ma nadzieję, że jego grupa nawiąże współpracę z klinicystami w celu zbadania biopsji tkanek wątroby od pacjentów z dystrofią miotoniczną. Jeśli potwierdzi się, że patologia w ludzkich wątrobach odpowiada patologii obserwowanej w modelu mysim, model ten może być przydatny do badań przesiewowych przyszłych terapii pod kątem toksyczności i wrażliwości.
„Pomoże nam to zapewnić skuteczność przyszłych terapii opracowywanych w celu leczenia tej choroby, a także odpowiednio dostosować dawki, pamiętając, że u tych pacjentów metabolizm w wątrobie jest zmieniony” – powiedziała Kalsotra.
Odniesienie: „Zmieniony metabolizm leków i zwiększona podatność na stłuszczenie wątroby w mysim modelu dystrofii miotonicznej” autorstwa Zachary’ego Dewalda, Oluwafolajimi Adesanya, Haneui Bae, Andrew Gupta, Jessica M. Derham, Ullas V. Chembazhi i Auinash Kalsotra, 21 października 2024 r. , Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-53378-z
The Narodowe Instytuty ZdrowiaStowarzyszenie Dystrofii Mięśniowej, Chan-Zuckerberg Biohub Chicago i Beckman Fellowship z Center for Advanced Study na Uniwersytecie I. wsparły tę pracę. Współautorami byli Dewald, badacz ze stopniem doktora w Illinois, Haneui Bae, doktoranci Oluwafolajimi Adesanya, Jessica Derham i Ullas Chembazhi oraz student studiów licencjackich Andrew Gupta.
Narodowy Instytut Zdrowia wsparł tę pracę poprzez granty R01HL126845 i R01AA010154.
