Naukowcy zidentyfikowali kluczowy mechanizm rozwoju Alzheimera choroba polegająca na wzroście i zatrzymaniu włókienek β amyloidu.
Nowo odkryte przeciwciało może zablokować te włókienka w stanie wstrzymania, oferując potencjalnie nowe podejście do leczenia ukierunkowanego na te krytyczne punkty wzrostu.
Przełom w badaniach nad chorobą Alzheimera
Zespół badaczy z Centrum Badań Eksploracyjnych nad Życiem i Systemami Żyjącymi, Instytutu Nauk Molekularnych i kilku uniwersytetów w Japonii, w tym Uniwersytetu Miejskiego w Nagoya, Uniwersytet w Nagoii Uniwersytet w Tsukuba odkryli nowy mechanizm wzrostu włókienek amyloidowych β (Aβ), które są ściśle powiązane z chorobą Alzheimera. Korzystając z zaawansowanej, szybkiej mikroskopii sił atomowych (HS-AFM), zaobserwowali wzrost włókienek Aβ w czasie rzeczywistym na poziomie molekularnym. Odkrycie to zapewnia nowy wgląd w sposób powstawania tych włókienek i ujawnia potencjalne sposoby zatrzymania ich rozwoju.
Choroba Alzheimera to wyniszczająca choroba neurodegeneracyjna, która powoduje utratę pamięci i pogorszenie funkcji poznawczych. Jednym z kluczowych czynników wywołujących tę chorobę jest gromadzenie się w mózgu białek Aβ, które zlepiają się, tworząc włókienka zakłócające normalne funkcjonowanie mózgu. Zrozumienie sposobu wzrostu tych włókienek i możliwości zatrzymania ich powstawania ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych metod leczenia, jednak jak dotąd konkretne mechanizmy stojące za ich wzrostem były nieuchwytne.
Wgląd w mechanizm wzrostu włókienek
Naukowcy odkryli, że każde włókienko Aβ składa się z dwóch cienkich nici, zwanych protofilamentami. Te protofilamenty rosną naprzemiennie, z indywidualnymi cząsteczkami Aβ dodawanymi pojedynczo do końców każdej nici. Najważniejszym wnioskiem z badania było to, że kiedy końce tych dwóch protofilamentów zbiegają się, fibryla wchodzi w „stan wstrzymania”, w którym chwilowo zatrzymuje się wzrost. Ta przerwa we wzroście jest kluczowym etapem w procesie tworzenia włókienek Aβ i może być kluczem do zrozumienia postępu choroby Alzheimera.
Jednym z najbardziej znaczących odkryć była rola przeciwciała 4396C, które selektywnie wiąże się z końcami włókienek Aβ podczas tego stanu pauzy. Gdy przeciwciało się zwiąże, fibryla zostaje zablokowana w tym stanie i uniemożliwia się dalszy wzrost. Odkrycie to ujawnia obiecujące nowe podejście do zatrzymywania wzrostu włókienek Aβ i potencjalnie spowalniania postępu choroby Alzheimera.
Obserwacja w czasie rzeczywistym HS-AFM wzrostu włókienek Aβ i wiązania przeciwciała 4396C na końcu fibryli. Źródło: Koichi Kato i Takayuki Uchihashi
Przyszłe implikacje i perspektywy terapeutyczne
Szczegółowe obserwacje w wysokiej rozdzielczości wykonane za pomocą HS-AFM pozwoliły zespołowi badawczemu odkryć ten mechanizm naprzemiennego wzrostu i pauzy, który nie został wcześniej zidentyfikowany. Badanie to, skupiając się na stanie wstrzymania włókienek Aβ, otwiera nowe możliwości opracowania terapii, które mogą opóźnić lub zatrzymać chorobę Alzheimera na poziomie molekularnym.
W przyszłości zespół planuje dalsze badania działania przeciwciała 4396C, mając nadzieję na zastosowanie tych odkryć do opracowania nowych podejść terapeutycznych w leczeniu choroby Alzheimera. Ponadto odkrycie może mieć szersze implikacje dla innych chorób związanych z amyloidem, ponieważ wnioski wyciągnięte z tego badania mogą pomóc w leczeniu szeregu schorzeń związanych z agregacją białek.
Odniesienie: „Single-molecule kinetic obserwacji interakcji przeciwciał z rosnącymi włókienkami amyloidu β” 24 października 2024 r., Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego.
DOI: 10.1021/jacs.4c08841
