Naukowcy opracowali PIONEER – nowe oprogramowanie, które upraszcza identyfikację kluczowych interakcji białko-białko na potrzeby ukierunkowania leków.
Narzędzie to, integrujące rozległe dane genomiczne i fizyczne struktury białek, pomaga naukowcom w identyfikowaniu punktów interakcji, które mogą prowadzić do skutecznych metod leczenia chorób takich jak rak.
Naukowcy z Cleveland Clinic i Cornell University opracowali publicznie dostępne oprogramowanie i internetowa baza danych zaprojektowany, aby uprościć identyfikację kluczowych interakcji białko-białko, na które można ukierunkować leki.
Narzędzie o nazwie PIONEER (Protein-protein Interaction INtErfacE pRediction) zostało zaprezentowane przez badaczy, którzy wykorzystali je do identyfikacji potencjalnych celów leków w leczeniu różnych nowotworów i innych złożonych chorób. Wyniki ich badań opublikowano dzisiaj (24 października) w Biotechnologia Przyrody.
Postępy w badaniach genomicznych i odkrywaniu leków
Chociaż badania genomiczne odgrywają kluczową rolę w odkrywaniu leków, często same w sobie nie są wystarczające, wyjaśnia współautor badania Feixiong Cheng, doktor nauk medycznych i dyrektor Centrum Genomu w Cleveland Clinic. Opracowanie leków w oparciu o dane genomiczne może zająć średnio 10–15 lat od zidentyfikowania genu wywołującego chorobę do rozpoczęcia badań klinicznych.
„Teoretycznie tworzenie nowych leków w oparciu o dane genetyczne jest proste: zmutowane geny tworzą zmutowane białka” – mówi dr Cheng. „Próbujemy stworzyć cząsteczki, które powstrzymują te białka przed zakłócaniem krytycznych procesów biologicznych, blokując im interakcję ze zdrowymi białkami, ale w rzeczywistości znacznie łatwiej to powiedzieć, niż zrobić”.
Wyzwania w sieciach interakcji białek
Jedno białko w naszym organizmie może oddziaływać z setkami innych białek na wiele różnych sposobów. Białka te mogą następnie wchodzić w interakcję z setkami innych, tworząc złożoną sieć interakcji białko-białko zwaną interakcją – wyjaśnia dr Cheng. Sytuacja staje się jeszcze bardziej skomplikowana, gdy jest przyczyną choroby DNA do mieszanki wprowadzane są mutacje. Niektóre geny mogą ulegać mutacji na wiele sposobów, powodując tę samą chorobę, co oznacza, że jeden stan może być powiązany z wieloma interakcjami wynikającymi z tylko jednego odmiennie zmutowanego białka.
Twórcy leków mają do wyboru dziesiątki tysięcy potencjalnych interakcji chorobotwórczych – i to dopiero po wygenerowaniu listy na podstawie fizycznej struktury dotkniętego białka.
Wykorzystanie sztucznej inteligencji do nawigacji w złożonych interakcjach
Doktor Cheng próbował dokonać sztuczna inteligencja (AI) narzędzie pomagające badaczom zajmującym się genetyką/genomią i twórcom leków w łatwiejszej identyfikacji najbardziej obiecujących interakcji białko-białko, we współpracy z dr Haiyuan Yu, dyrektorem Centrum Innowacyjnej Proteomiki Uniwersytetu Cornell. Grupa zintegrowała ogromne ilości danych z wielu źródeł, w tym:
- Sekwencje genomowe prawie 100 000 osób, które urodziły się z mutacjami chorobotwórczymi lub nabyły je w późniejszym życiu (zazwyczaj nowotwór).
- Fizyczne trójwymiarowe struktury ponad 16 000 ludzkich białek oraz dane dotyczące wpływu mutacji DNA na te struktury.
- Znane interakcje pomiędzy prawie 300 000 różnych par białko-białko.
Powstała w ten sposób baza danych umożliwia naukowcom poruszanie się po interakcji w przypadku ponad 10 500 chorób, od łysienia po chorobę von Willebranda.
Badacze, którzy zidentyfikowali mutację związaną z chorobą, mogą wprowadzić ją do systemu PIONEER i otrzymać rankingową listę interakcji białko-białko, które przyczyniają się do choroby i które potencjalnie mogą być leczone lekiem. Naukowcy mogą wyszukiwać choroby według nazwy, aby otrzymać listę potencjalnych interakcji białek powodujących chorobę, którą następnie będą mogli kontynuować do badań. PIONEER został zaprojektowany, aby pomóc badaczom biomedycznym, którzy specjalizują się w prawie każdej chorobie w różnych kategoriach, w tym autoimmunologicznych, nowotworowych, sercowo-naczyniowych, metabolicznych, neurologicznych i płucnych.
Wpływ i walidacja PIONEERA
Zespół zweryfikował przewidywania zawarte w bazie danych w laboratorium, gdzie dokonał prawie 3000 mutacji w ponad 1000 białkach i przetestował ich wpływ na prawie 7000 par interakcji białko-białko. Na podstawie tych ustaleń trwają już wstępne badania mające na celu opracowanie i przetestowanie metod leczenia raka płuc i endometrium. Zespół wykazał również, że mutacje interakcji białko-białko w ich modelu pozwalają przewidzieć:
- Wskaźniki przeżycia i rokowania w przypadku różnych typów nowotworów, w tym mięsaka – rzadkiego, ale potencjalnie śmiertelnego nowotworu.
- Odpowiedzi na leki przeciwnowotworowe w dużych bazach danych farmakogenomicznych.
Naukowcy potwierdzili także eksperymentalnie, że mutacje interakcji białko-białko pomiędzy białkami NRF2 i KEAP1 mogą przewidywać wzrost guza w raku płuc, oferując nowy cel dla ukierunkowanego rozwoju terapii przeciwnowotworowych.
„Zasoby potrzebne do prowadzenia badań nad interakcją stanowią znaczną barierę wejścia dla większości badaczy genetycznych” – mówi dr Cheng. „Mamy nadzieję, że PIONEER zdoła pokonać te bariery obliczeniowe, aby zmniejszyć obciążenie i zapewnić większej liczbie naukowców możliwość opracowywania nowych terapii”.
Odniesienie: „Strukturalnie poinformowany interatom człowieka białko-białko ujawnia zaburzenia w całym proteomie spowodowane mutacjami chorobowymi” 24 października 2024 r., Biotechnologia Przyrody.
DOI: 10.1038/s41587-024-02428-4
W badaniu tym uczestniczyło pięciu współautorów, którzy w równym stopniu wnieśli swój wkład: dr Dapeng Xiong (Uniwersytet Cornell); Doktor Yunguang Qiu (klinika w Cleveland); Doktor Junfei Zhao (Uniwersytet Kolumbii); Yadi Zhou, doktor (klinika w Cleveland); oraz doktor Dongjin Lee (Uniwersytet Cornell).
Został on częściowo sfinansowany przez Narodowy Instytut ds. Starzenia się (R01AG084250, R56AG074001, U01AG073323, R01AG066707, R01AG076448, R01AG082118, RF1AG082211 i R21AG083003) oraz Narodowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i Udaru mózgu (RF1NS1338 12).
Prace wsparli także częściowo nieżyjący już dr. med. Charis Eng, doktor nauk medycznych oraz profesorowie Sondra J. i Stephen R. Hardisowie, kierownicy medycyny genomicznej raka w Cleveland Clinic. Dr Cheng pragnie zadedykować ten artykuł pamięci dr Eng, założyciela Instytutu Medycyny Genomicznej. Zostanie zapamiętana za jej trwające całe życie zaangażowanie w genetykę człowieka, spersonalizowane badania genomiki w opiece zdrowotnej i opiekę mentorską.
