Naukowcy odkryli, że urazowe uszkodzenia mózgu (TBI) mogą zwiększać ryzyko rozwoju Alzheimera choroba.
Badając tkankę mózgową zarówno na modelach zwierzęcych, jak i na próbkach ludzkich, zidentyfikowali, w jaki sposób TBI może wywoływać zmiany w mózgu, prowadzące do gromadzenia się szkodliwych białek i problemów poznawczych związanych z chorobą Alzheimera. Jednym z kluczowych odkryć jest to, że wzmocnienie określonego białka BAG3 może pomóc mózgowi oczyścić te szkodliwe białka i potencjalnie zmniejszyć ryzyko choroby Alzheimera po uszkodzeniu mózgu.
Urazowe uszkodzenia mózgu i ryzyko choroby Alzheimera
Każdego roku około 2,5 miliona ludzi doświadcza urazowych uszkodzeń mózgu (TBI), które mogą znacznie zwiększyć ryzyko rozwoju choroby Alzheimera w późniejszym życiu.
Zespół badawczy z Wexner Medical Center i College of Medicine Uniwersytetu Stanowego Ohio badał mechanizmy molekularne, które mogą łączyć TBI z chorobą Alzheimera. Wykorzystując zarówno modele mysie, jak i pośmiertną tkankę mózgową człowieka, zbadali, w jaki sposób urazy te przyczyniają się do zwiększonego ryzyka choroby Alzheimera.
„Ze względu na częstość występowania zarówno TBI, jak i choroby Alzheimera u ludzi, zrozumienie mechanizmu molekularnego leżącego u podstaw przejścia od TBI do choroby Alzheimera ma kluczowe znaczenie dla opracowania przyszłych terapii zmniejszających to ryzyko” – powiedział starszy autor badania, doktor Hongjun „Harry” Fu, asystent profesor neurologii w Ohio State.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Acta Neuropathologica.
Innowacje w leczeniu: rola białka BAG3
Naukowcy odkryli, że TBI zwiększa hiperfosforylację tau, astro- i mikroglejozę, dysfunkcję synaptyczną i zaburzenia poznawcze powiązane z rozwojem choroby Alzheimera. Co więcej, odkryli, że obniżenie poziomu BAG3, białka biorącego udział w usuwaniu białek na szlaku autofagii-lizosomów, przyczynia się do akumulacji hiperfosforylowanego tau w neuronach i oligodendrocytach po TBI w modelach mysich i ludzkiej pośmiertnej tkance mózgowej z historią TBI.
Stosując podejście oparte na AAV polegające na nadekspresji BAG3 w neuronach, odkryli, że nadekspresja BAG3 łagodzi hiperfosforylację tau, dysfunkcję synaptyczną i deficyty poznawcze, prawdopodobnie poprzez wzmocnienie szlaku autofagia-lizosom.
„Na podstawie naszych ustaleń wierzymy, że celowanie w neuronalny BAG3 może stanowić strategię terapeutyczną pozwalającą zapobiegać lub ograniczać patologię przypominającą chorobę Alzheimera” – powiedział pierwszy autor badania Nicholas Sweeney, asystent ds. badań neurologicznych w Ohio.
Przyszłe kierunki badań nad chorobą Alzheimera po TBI
Praca ta opiera się na wcześniejszych badaniach, w ramach których zidentyfikowano BAG3 jako gen centralny kontrolujący homeostazę tau w zdrowej pośmiertnej tkance ludzkiej. Zatem BAG3 może przyczyniać się do podatności komórkowej i regionalnej na patologię tau w chorobie Alzheimera, twierdzi współautor Tae Yeon Kim, doktorantka programu dla absolwentów nauk biomedycznych w Ohio.
„Ponieważ poprzednie badania na modelach tkanek ludzkich i mysich wykazały, że patologia tau nasila się po TBI, zastanawialiśmy się, czy BAG3 może być czynnikiem przyczyniającym się do akumulacji tau po TBI” – powiedział Fu. „Istotnie odkryliśmy, że dysfunkcja BAG3 przyczynia się do zakłócenia mechanizmów usuwania białek, co skutkuje akumulacją tau w modelach mysich oraz w tkankach ludzkich pośmiertnych z TBI i chorobą Alzheimera”.
Przyszłe badania będą miały na celu zweryfikowanie związku między TBI, BAG3, patologią tau, glejozą i neurodegeneracją przy użyciu nowego modelu TBI. Znany jako model inżynieryjnego przyspieszenia obrotowego indukowanego zamkniętą głową (CHIMERA), model ten naśladuje najczęstsze łagodne stany TBI u ludzi, powiedział Fu.
„Zakończenie przyszłych badań pozwoli nam lepiej zrozumieć, w jaki sposób TBI i choroba Alzheimera są ze sobą biologicznie powiązane, a także opracować nowe terapie, które mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju choroby Alzheimera po TBI” – powiedział Fu.
Odniesienie: „Neuronal BAG3 osłabia hiperfosforylację tau, dysfunkcję synaptyczną i deficyty poznawcze wywołane urazowym uszkodzeniem mózgu poprzez regulację szlaku autofagii-lizosomu” autorstwa Nicholasa Sweeneya, Tae Yeon Kim, Cody T. Morrison, Liangping Li, Diana Acosta, Jiawen Liang , Nithin V. Datla, Julie A. Fitzgerald, Haoran Huang, Xianglan Liu, Gregory Huang Tan, Min Wu, Kate Karelina, Chelsea E. Bray, Zachary M. Weil, Douglas W. Scharre, Geidy E. Serrano, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Thomas G. Beach, Olga N. Kokiko-Cochran, Jonathan P. Godbout, Gail VW Johnson i Hongjun Fu, 11 października 2024 r., Acta Neuropathologica.
DOI: 10.1007/s00401-024-02810-1
W skład zespołu badawczego weszli naukowcy ze stanu Ohio, Arizony, Nowego Jorku, Wirginii Zachodniej i Japonii. Prace te były wspierane przez Departament Obrony, Narodowy Instytut ds. Narodowe Instytuty Zdrowiagrant zalążkowy Instytutu Badań Neurologicznych od Uniwersytetu Stanowego Ohio oraz stypendium badawcze dla studentów letnich z tematu Chronic Brain Injury Discovery Theme na Uniwersytecie Stanowym Ohio.
