Naukowcy odkryli, że wzrasta liczba dwóch wariantów genetycznych, APOE4 i TREM2 R47H Alzheimera ryzyko choroby poprzez wywołanie stanu zapalnego w komórkach odpornościowych mózgu, szczególnie u kobiet. Badanie to podkreśla potrzebę leczenia specyficznego dla płci i ujawnia potencjalny nowy cel terapeutyczny, szlak cGAS-STING.
Badacze z Weill Cornell Medicine odkryli, że zgodnie z przedklinicznym badaniem modelowym dwa warianty genetyczne powiązane z wysokim ryzykiem choroby Alzheimera aktywują szkodliwą reakcję zapalną w komórkach odpornościowych mózgu, zwłaszcza u kobiet.
Wyniki opublikowane w Neuronpodkreślają znaczenie uwzględnienia różnic między płciami w badaniach nad chorobą Alzheimera – jest to krok, który może ostatecznie doprowadzić do bardziej precyzyjnych i skutecznych metod leczenia.
Choroba Alzheimera dotyka miliony ludzi na całym świecie, a kobiety są nią dotknięte w nieproporcjonalnym stopniu – na tę chorobę zapada prawie dwa razy więcej kobiet w porównaniu z mężczyznami. Aby ulepszyć podejścia terapeutyczne, badacze próbują określić podstawę tych różnic w podatności. Poprzednie badania wykazały, że wariant genu o nazwie APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera w większym stopniu u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Obecne badanie skupiło się na aktywności komórkowej, która ulega nieprawidłowemu działaniu, gdy u kobiet występuje razem APOE4 i wariant genu TREM2, który również zwiększa ryzyko choroby Alzheimera. Ponieważ białka kodowane przez te geny pełnią w komórkach różnorodne funkcje, nie jest jasne, w jaki sposób poszczególne warianty przyczyniają się do podatności na tę chorobę.
Wgląd w warianty genów APOE4 i TREM2
„Chociaż są to dwa z najsilniejszych czynników ryzyka AD, niewiele wiadomo na temat tego, w jaki sposób zwiększają ryzyko choroby i nieczęsto badano je razem” – powiedział starszy autor dr Li Gan, dyrektor Instytutu Badań nad Chorobą Alzheimera im. Helen i Roberta Appelów Institute oraz Burton P. i Judith B. Resnick – wybitny profesor chorób neurodegeneracyjnych w Instytucie Badań nad Mózgiem i Umysłem rodziny Feil w Weill Cornell Medicine. „Naszym celem było połączenie tych czynników ryzyka, aby podkreślić, które ścieżki ulegają zmianie, gdy ryzyko choroby jest największe”.
Dr Gan i jej zespół, w tym główna autorka dr Gillian Carling, która w czasie badania była absolwentką Weill Cornell Medicine Graduate School of Medical Sciences, ustaliła mysie modele choroby Alzheimera przenoszące ludzkie wersje APOE4 i TREM2 R47H, rzadki wariant, który zwiększa ryzyko AD 2-4,5-krotnie. Myszy były również nosicielami mutacji, która prowadzi do rozwoju skupisk białka tau – obfitego w mózgach chorych na AD i ściśle powiązanego z pogorszeniem funkcji poznawczych u pacjentów. Zespół zbadał myszy w wieku 9–10 miesięcy, mniej więcej odpowiadającym średniemu wiekowi ludzi, aby ocenić, w jaki sposób te warianty genetyczne wpływają na zdrowie mózgu.
Odkryli, że samice myszy, ale nie samce, z APOE4 i TREM2 R47H wykazywały znaczne uszkodzenie obszaru mózgu, który odgrywa ważną rolę w myśleniu i pamięci. Uszkodzenie to obejmowało poważniejsze skupiska białka tau w porównaniu z myszami bez tych kombinacji genów.
Naukowcy przypisali uszkodzenia w mózgach kobiet komórkom odpornościowym mózgu, zwanym mikroglejem. Zwykle mikroglej chroni mózg, ale w tym przypadku stał się „starzejący”, co odnosi się do starzejących się komórek, które utraciły zdolność do prawidłowego funkcjonowania. Zamiast oczyszczać uszkodzone komórki i grudki białek, te starzejące się mikrogleje pozostają w pobliżu i uwalniają zapalne substancje chemiczne poprzez szlak znany jako cGAS-STING. Warto zauważyć, że badanie wykazało, że te szkodliwe skutki były bardziej widoczne u samic myszy, co pokrywa się z doniesieniami, że APOE4 stwarza większe ryzyko dla kobiet niż dla mężczyzn.
Potencjał dostosowanych metod leczenia choroby Alzheimera
„Nasze badanie wykazało, że gdy u kobiet z agregatami tau połączy się dwa czynniki ryzyka choroby Alzheimera, szlak cGAS-STING ulega silnej aktywacji” – stwierdziła dr Carling. Tłumienie tego szkodliwego szlaku obniżyło szkodliwe czynniki zapalne i uratowało fenotyp starzenia się w mikrogleju.
Badanie podkreśla potrzebę uwzględnienia różnic między płciami w badaniach i leczeniu choroby Alzheimera, twierdzą naukowcy, ponieważ choroba może postępować inaczej u mężczyzn i kobiet, w związku z czym może wymagać dostosowanego podejścia, skomentowała dr Gan.
Identyfikując rolę szlaków immunologicznych, takich jak cGAS-STING, w postępie choroby Alzheimera, szczególnie u osób z wariantami genetycznymi wysokiego ryzyka, badacze mają nadzieję otworzyć drzwi do nowych strategii leczenia i potencjalnej profilaktyki.
Odniesienie: „Allele ryzyka związane z chorobą Alzheimera podwyższają starzenie się i neurodegenerację związaną z cGAS mikrogleju w modelu tauopatii” autorstwa Gillian K. Carling, Li Fan, Nessa R. Foxe, Kendra Norman, Man Ying Wong, Daphne Zhu, Carlo Corona, Agnese Razzoli, Fangmin Yu, Allan Yarahmady, Pearly Ye, Hao Chen, Yige Huang, Sadaf Amin, Rebecca Sereda, Chloe Lopez-Lee, Emmanouil Zacharioudakis, Xiaoying Chen, Jielin Xu, Feixiong Cheng, Evripidis Gavathiotis, Ana Maria Cuervo, David M. Holtzman, Sue-Ann Mok, Subhash C. Sinha, Simone Sidoli, Rajiv R. Ratan, Wenjie Luo, Shiaoching Gong i Li Gan, 30 września 2024 r., Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2024.09.006
