Nowe badania wskazują sposoby generowania neuronów.
Większość neuronów w ludzkim mózgu działa przez całe życie i nie bez powodu. Skomplikowane, długoterminowe informacje są zachowywane w złożonych powiązaniach strukturalnych między ich synapsami. Utrata neuronów oznaczałaby utratę kluczowych informacji – to znaczy zapomnienie.
Co ciekawe, niektóre nowe neurony są nadal wytwarzane w mózgu dorosłego człowieka przez populację komórek zwanych nerwowymi komórkami macierzystymi. Jednak w miarę starzenia się mózgi stają się coraz mniej sprawne w tworzeniu nowych neuronów, a jest to tendencja, która może mieć niszczycielskie konsekwencje neurologiczne, nie tylko dla pamięci, ale także dla zwyrodnieniowych chorób mózgu, takich jak Alzheimera i Parkinsona oraz w procesie rekonwalescencji po udarze lub innym uszkodzeniu mózgu.
Nowe badanie Stanford Medicine, opublikowane 2 października w Naturarzuca nowe, pełne nadziei światło na to, jak i dlaczego nerwowe komórki macierzyste, czyli komórki odpowiedzialne za powstawanie nowych neuronów w mózgu dorosłego człowieka, stają się mniej aktywne w miarę starzenia się mózgu. Badanie sugeruje również kilka intrygujących kolejnych kroków w rozwiązaniu problemu pasywności starych nerwowych komórek macierzystych – a nawet stymulowaniu neurogenezy, czyli wytwarzania nowych neuronów w młodszych mózgach wymagających naprawy – poprzez ukierunkowanie na nowo zidentyfikowane szlaki, które mogłyby reaktywować komórki macierzyste.
Doktor Anne Brunet, profesor genetyki i jej zespół wykorzystali platformy CRISPR, narzędzia molekularne, które pozwalają naukowcom na precyzyjną edycję kodu genetycznego żywych komórek w celu przeprowadzenia poszukiwań genów obejmujących cały genom, które po wyeliminowaniu zwiększają aktywację nerwowe komórki macierzyste w wyhodowanych próbkach od starych myszy, ale nie od młodych.
„Najpierw znaleźliśmy 300 genów posiadających tę zdolność, a to dużo” – podkreślił Brunet, profesor stypendialny Michele i Timothy’ego Barakettów. Po zawęzeniu listy kandydatów do 10 „jeden szczególnie przykuł naszą uwagę” – powiedział Brunet. „Był to gen transportera glukozy znanego jako białko GLUT4, co sugeruje, że podwyższony poziom glukozy w starych nerwowych komórkach macierzystych i wokół nich może powodować ich nieaktywność”.
Dynamiczne mózgi
Są części mózgu, takie jak hipokamp i opuszka węchowa, gdzie wiele neuronów żyje krócej, regularnie wygasają i mogą być zastępowane nowymi, powiedział dr Tyson Ruetz, formalny staż podoktorski w laboratorium Bruneta. i główny autor Natura papier. „W tych bardziej dynamicznych częściach mózgu, przynajmniej w młodych i zdrowych mózgach” – stwierdził – „nieustannie rodzą się nowe neurony, a te, które są bardziej przejściowe, są zastępowane przez nowe”.
Ruetz, obecnie doradca naukowy i współzałożyciel ReneuBio, opracował sposób testowania nowo zidentyfikowanych szlaków genetycznych in vivo, „tam, gdzie wyniki naprawdę się liczą” – powiedział Brunet.
Ruetz wykorzystał odległość między częścią mózgu, w której aktywowane są nerwowe komórki macierzyste, strefą podkomorową, a miejscem proliferacji i migracji nowych komórek, czyli opuszką węchową, która w mózgu myszy jest oddalona o wiele milimetrów. Wybijając geny transportera glukozy w tym pierwszym przypadku, odczekując kilka tygodni, a następnie licząc liczbę nowych neuronów w opuszce węchowej, zespół wykazał, że wybicie genu rzeczywiście miało aktywujący i proliferacyjny wpływ na nerwowe komórki macierzyste, prowadząc do znaczny wzrost produkcji nowych neuronów u żywych myszy. Po zastosowaniu najwyższej interwencji zaobserwowali ponad 2-krotny wzrost liczby nowonarodzonych neuronów u starych myszy.
„Dzięki temu możemy obserwować trzy kluczowe funkcje nerwowych komórek macierzystych” – powiedział Ruetz. „Po pierwsze, możemy stwierdzić, że się rozmnażają. Po drugie, widzimy, że migrują do opuszki węchowej, gdzie powinny się znajdować. I po trzecie, widzimy, że tworzą w tym miejscu nowe neurony”.
Ruetz powiedział, że tę samą technikę można zastosować w badaniach uszkodzeń mózgu. „Nerwowe komórki macierzyste w strefie podkomorowej zajmują się także naprawą uszkodzeń tkanki mózgowej powstałych w wyniku udaru lub urazowego uszkodzenia mózgu”.
„Odkrycie dające nadzieję”
Powiązanie z transporterem glukozy „jest odkryciem dającym nadzieję” – powiedział Brunet. Po pierwsze, sugeruje nie tylko możliwość zaprojektowania terapii farmaceutycznych lub genetycznych w celu pobudzenia wzrostu nowych neuronów w starych lub uszkodzonych mózgach, ale także możliwość opracowania prostszych interwencji behawioralnych, takich jak dieta niskowęglowodanowa, która mogłaby dostosować ilość glukozy pobierane przez stare nerwowe komórki macierzyste.
Naukowcy odkryli inne prowokacyjne ścieżki warte dalszych badań. Geny związane z rzęskami pierwotnymi, czyli częściami niektórych komórek mózgowych, które odgrywają kluczową rolę w wykrywaniu i przetwarzaniu sygnałów, takich jak czynniki wzrostu i neuroprzekaźniki, również są powiązane z aktywacją nerwowych komórek macierzystych. To odkrycie utwierdziło zespół w przekonaniu, że zastosowana przez nich metodologia jest skuteczna, częściowo dlatego, że w niepowiązanych wcześniejszych pracach odkryto już powiązania między organizacją rzęsek a funkcją nerwowych komórek macierzystych. Jest to również ekscytujące, ponieważ powiązanie z nowymi odkryciami dotyczącymi przenoszenia glukozy może wskazywać na alternatywne sposoby leczenia, które mogłyby obejmować obie ścieżki, powiedział Brunet.
„Może istnieć interesujący przenik między rzęskami pierwotnymi – i ich zdolnością do wpływania na spokój, metabolizm i funkcję komórek macierzystych – a tym, co odkryliśmy w zakresie metabolizmu glukozy” – powiedziała.
„Następnym krokiem” – kontynuował Brunet – „jest przyjrzenie się bliżej wpływowi ograniczenia glukozy na żywe zwierzęta w porównaniu z wybijaniem genów odpowiedzialnych za transport glukozy”.
Odniesienie: „Ekrany CRISPR–Cas9 ujawniają regulatory starzenia się w nerwowych komórkach macierzystych” Tyson J. Ruetz, Angela N. Pogson, Chloe M. Kashiwagi, Stephanie D. Gagnon, Bhek Morton, Eric D. Sun, Jeeyoon Na, Robin W. Yeo, Dena S. Leeman, David W. Morgens, C. Kimberly Tsui, Amy Li, Michael C. Bassik i Anne Brunet, 2 października 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07972-2
Prace wsparł m.in Narodowe Instytuty Zdrowia (granty P01AG036695 i R01AG056290), projekt Stanford Brain Rejuvenation Project oraz stypendium podoktorskie Fundacji Larry’ego L. Hillbloma.
