Nowy inhibitor peptydowy, RI-AG03, działa na dwa kluczowe obszary białka Tau Alzheimera choroby, wykazując skuteczność w modelach laboratoryjnych i muszkach owocowych. To innowacyjne podejście może doprowadzić do opracowania terapii spowalniających postęp choroby przy minimalnych skutkach ubocznych.
Międzynarodowy zespół naukowców pod przewodnictwem Uniwersytetu w Lancaster dokonał znaczącego przełomu w walce z chorobą Alzheimera.
Po raz pierwszy naukowcy opracowali lek, który działa na oba główne „gorące punkty” białka Tau w mózgu sprzyjające agregacji – kluczowy czynnik wywołujący neurodegenerację.
Lek, inhibitor peptydowy o nazwie RI-AG03, skutecznie zapobiegał gromadzeniu się białek Tau zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i na muszkach owocowych.
Przełom w leczeniu choroby Alzheimera
Wyniki badania, opublikowane dzisiaj (3 października) w Choroba Alzheimera i demencja: Dziennik Stowarzyszenia Alzheimera, był prowadzony przez Uniwersytet w Lancaster we współpracy z Uniwersytetem w Southampton, Uniwersytetem Nottingham Trent, Metropolitan Institute of Medical Science w Tokio i Centrum Medycznym Southwestern Uniwersytetu Teksasu.
W skład zespołu Uniwersytetu w Lancaster wchodzili nieżyjący już profesor David Allsop i nieżyjący już dr Nigel Fullwood, którzy obaj pochodzili z Wydziału Biomedycyny i Nauk Przyrodniczych Uniwersytetu w Lancaster.
W artykule opisano, jak RI-AG03 został po raz pierwszy opracowany przez dr Aggidisa w laboratorium zmarłego profesora Allsopa, przy użyciu biologii obliczeniowej i testowany w naczyniach laboratoryjnych.
Strategia podwójnego celu w projektowaniu leków
Główny autor, dr Anthony Aggidis, były pracownik naukowy podoktorski na Uniwersytecie w Lancaster i badacz wizytujący na Uniwersytecie w Southampton, powiedział: „Nasze badania stanowią ważny krok w kierunku opracowania metod leczenia, które mogą zapobiegać postępowi chorób takich jak choroba Alzheimera.
„Ukierunkowując oba kluczowe obszary białka Tau, to unikalne podejście może pomóc w rozwiązaniu problemu rosnącego wpływu demencji na społeczeństwo, zapewniając bardzo potrzebną nową opcję leczenia tych wyniszczających chorób”.
Zrozumienie roli białka Tau w chorobie Alzheimera
Białka Tau odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu struktury i funkcji neuronów (komórek mózgowych). Jednak w chorobie Alzheimera białka te działają nieprawidłowo, zbijając się ze sobą, tworząc długie, skręcone włókienka.
W miarę gromadzenia się włókienek tworzą się tak zwane splątki neurofibrylarne — masy skręconych białek Tau, które zatykają neurony, uniemożliwiając im uzyskanie składników odżywczych i sygnałów niezbędnych do przeżycia.
W miarę jak umiera coraz więcej neuronów, pamięć, myślenie i zachowanie stają się coraz bardziej upośledzone, co prowadzi do pogorszenia funkcji poznawczych obserwowanego w chorobie Alzheimera.
Podejście dwukierunkowe
Istnieją dwa specyficzne „punkty aktywne” białka Tau, w których zwykle dochodzi do zlepiania się. Podczas gdy obecne metody leczenia celują w jeden lub drugi z tych gorących punktów, RI-AG03 w unikalny sposób celuje i blokuje oba.
Amritpal Mudher, profesor neurologii na Uniwersytecie w Southampton, powiedział: „Istnieją dwa regiony białka Tau, które działają jak zamek błyskawiczny, umożliwiając jego agregację. Po raz pierwszy mamy lek, który skutecznie hamuje oba te regiony. Ten mechanizm podwójnego ukierunkowania jest istotny, ponieważ dotyczy obu domen stymulujących agregację Tau, potencjalnie torując drogę skuteczniejszym terapiom chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera”.
Zalety leczenia opartego na peptydach
Podejście oparte na peptydach jest również bardziej ukierunkowane niż obecne metody leczenia, co potencjalnie czyni je bezpieczniejszym i powoduje mniej skutków ubocznych.
Dr Aggidis powiedział: „Wiemy, że toksyczność białka Tau jest ściśle powiązana z jego zdolnością do agregacji, więc hamując agregację, spodziewamy się pożądanych efektów. Jednak obecne inhibitory agregacji mają wiele skutków ubocznych, ponieważ mogą zakłócać funkcje wielu innych białek. RI-AG03 jest specjalnie zaprojektowany przeciwko białku Tau, co oznacza, że jest mniej prawdopodobne, że wejdzie w niepożądaną interakcję z innymi białkami.”
Testowanie badań i wyniki
Aby przetestować jego skuteczność w komórkach żywego organizmu, naukowcy z Uniwersytetu w Southampton podali następnie lek muszkom owocowym posiadającym patogenne Tau. Te modele choroby Alzheimera muszki owocowej zostały wygenerowane przez dr Shreyasi Chatterjee, starszego wykładowcę na Uniwersytecie Nottingham Trent.
Naukowcy odkryli, że lek hamuje neurodegenerację i wydłuża życie muszek o około dwa tygodnie, co stanowi znaczne wydłużenie, biorąc pod uwagę długość życia owadów.
Aby zrozumieć, co się dzieje, naukowcy z Southampton zajrzeli głęboko w mózgi muszek owocowych.
Profesor Mudher powiedział: „Kiedy nie karmiliśmy much inhibitorem peptydu, miały one wiele patogennych włókienek, które grupowały się, tworząc plątaninę. Kiedy jednak karmiliśmy je lekiem, ilość patogennych włókienek znacznie się zmniejszyła”.
„Im wyższa podana dawka, tym większą zaobserwowaliśmy poprawę w zakresie długości życia muszki owocowej”.
Aby upewnić się, że nie jest to charakterystyczne wyłącznie dla muszek owocowych, naukowcy z Southwestern Medical Center Uniwersytetu Teksasu przetestowali lek w komórce biosensorowej — rodzaju żywej ludzkiej linii komórkowej zaprojektowanej tak, aby wykrywać powstawanie patogennych włókienek tau.
Również w tym przypadku odkryli, że lek skutecznie przenika do komórek i zmniejsza agregację białek Tau.
Zespół wierzy, że jego praca będzie miała znaczący wpływ na wysiłki w zakresie odkrywania leków w dziedzinie chorób neurodegeneracyjnych i planuje obecnie przetestowanie RI-AG03 na gryzoniach przed przystąpieniem do badań klinicznych.
Perspektywy na przyszłość
Dr Richard Oakley jest zastępcą dyrektora ds. badań i innowacji w brytyjskim Towarzystwie Alzheimera, które sfinansowało badania. Powiedział: „Demencja jest największym zabójcą w Wielkiej Brytanii i powoduje ogromne koszty i presję na nasz system opieki zdrowotnej, dlatego też angażujemy się w finansowanie wiodących na świecie badań, takich jak to.
„To badanie stanowi obiecujący krok w kierunku nowej, jedynej w swoim rodzaju terapii ukierunkowanej na Tau, szkodliwe białko w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera, zapobiegające jego zlepianiu się. Lek ten może być bardziej ukierunkowany niż inne obecnie badane leki i mamy nadzieję, że spowoduje mniej toksycznych skutków ubocznych.
„Należy zauważyć, że badanie jest na wczesnym etapie, więc nie wiemy jeszcze, czy zadziała i czy będzie bezpieczne dla ludzi, ale jest to ekscytujący rozwój i nie możemy się doczekać, dokąd doprowadzi.
„Badania pokonają demencję, ale musimy szybciej urzeczywistnić je dzięki większym funduszom, większej liczbie partnerstw i większej liczbie osób biorących udział w badaniach nad demencją”.
Odniesienie: „Nowy, oparty na peptydach inhibitor agregacji Tau jako potencjalny lek w leczeniu choroby Alzheimera i innych tauopatii” 3 października 2024 r., Choroba Alzheimera i demencja.
DOI: 10.1002/alz.14246
Badania sfinansowało brytyjskie Towarzystwo Alzheimera.
