Naukowcy z UNIGE i HUG stworzyli komórki CAR-T, które mogą selektywnie atakować złośliwe glejaki, oszczędzając otaczającą zdrową tkankę.
Glejak wielopostaciowy jest najczęstszą i najbardziej agresywną postacią pierwotnego guza mózgu, którego średni czas przeżycia wynosi mniej niż dwa lata od diagnozy, a obecne metody leczenia okazały się w dużej mierze nieskuteczne. W ostatnich latach immunoterapie dały pacjentom nową nadzieję, choć ich skuteczność była stosunkowo skromna.
Zespołowi z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) i Szpitali Uniwersyteckich w Genewie (HUG) udało się zidentyfikować specyficzny marker na powierzchni komórek nowotworowych i wygenerować komórki odpornościowe niosące przeciwciało, które ma je zniszczyć. Co więcej, wydaje się, że komórki te, zwane komórkami CAR-T, są w stanie atakować chore komórki nowotworu, które nie niosą tego antygenu, oszczędzając jednocześnie zdrowe komórki. Wyniki te opublikowano w czasopiśmie Badania immunologii rakastanowią pierwszy krok w kierunku rozwoju badań klinicznych z udziałem ludzi.
Glejaki mają cechy biologiczne, które czynią je szczególnie trudnymi do leczenia. Zdolne do wytworzenia mikrośrodowiska ograniczającego atak układu odpornościowego, wymykają się standardowemu leczeniu i szybko nawracają.
Denis Migliorini, adiunkt na Wydziale Lekarskim Wydziału Lekarskiego UNIGE, przewodniczący Fundacji ISREC w dziedzinie immunologii guzów mózgu, członek Centrum Badań Translacyjnych w Onko-Haematologii (CRTOH) i lekarz prowadzący HUG Zakład Neuroonkologii specjalizuje się w komórkach CAR-T (dla komórek T z chimerowymi receptorami antygenowymi). Immunoterapia polega na pobieraniu od pacjentów limfocytów T odpornościowych i modyfikowaniu ich genetycznie w laboratorium tak, aby powodowały ekspresję przeciwciał zdolnych do wykrywania elementów specyficznych dla komórek nowotworowych, przed ponownym ich wstrzyknięciem, aby mogły specyficznie ukierunkować nowotwór.
„Od kilku lat próbujemy zidentyfikować markery białkowe wyrażane przez komórki glejaka wielopostaciowego” – wyjaśnia Denis Migliorini. „Jeden z tych markerów, PTPRZ1, okazał się szczególnie ważny: udało nam się wygenerować komórki CAR-T niosące przeciwciała skierowane przeciwko PTPRZ1. To pierwszy krok w kierunku komórek CAR-T skutecznych w walce z glejakami złośliwymi.”
mRNA, aby stworzyć dostosowaną komórkę
Większość komórek CAR-T wytwarza się przy użyciu wektorów wirusowych. Jest to technika, która sprawdziła się w przypadku niektórych chorób, ale nie jest zbyt odpowiednia w przypadku mózgu. „Rzeczywiście utrzymują się one przez bardzo długi czas w kontekście nowotworów krwi”. Mózg jest delikatnym organem i taka trwałość może wiązać się z ryzykiem toksyczności” – wyjaśnia Darel Martinez Bedoya, doktorant w laboratorium Denisa Miglioriniego i pierwszy autor tych badań. Dlatego naukowcy wprowadzili do komórek T posłańca RNA kodowanie pożądanego przeciwciała. Mechanizm komórkowy jest następnie odpowiedzialny za wytwarzanie odpowiedniego białka do budowy receptora, który będzie umiejscowiony na powierzchni komórek T i rozpoznaje cel nowotworowy. „Technika ta ma wiele zalet: CAR-T oferują elastyczną platformę, umożliwiającą wielokrotne adaptacje w zależności od specyfiki i ewolucji nowotworu” – wyjaśnia Darel Martinez Bedoya.
Skuteczność i bezpieczeństwo
Aby sprawdzić, czy CAR-T atakują wyłącznie komórki nowotworowe, zespół genewski najpierw przetestował je in vitro na komórkach zdrowych i nowotworowych. „Ku naszemu zaskoczeniu, CAR-T nie tylko nie atakowały zdrowych komórek, ale były także zdolne, dzięki efektowi obserwatora, do identyfikowania i zwalczania komórek nowotworowych, które nie wyrażają markera PTPRZ1” – z radością informuje Denis Migliorini. „W tym kontekście CAR-T są prawdopodobnie zdolne do wydzielania cząsteczek prozapalnych, które są odpowiedzialne za eliminację komórek nowotworowych nawet w przypadku braku oryginalnego markera, gdy są hodowane razem z docelowymi dodatnimi komórkami nowotworowymi”.
Drugi etap obejmował testowanie leczenia in vivo na mysich modelach ludzkiego glejaka wielopostaciowego. Kontrolowano wzrost guza, co znacząco przedłużyło życie myszy bez oznak toksyczności. „Podając CAR-T do guza w OUN, możemy wykorzystać mniej komórek i znacznie zmniejszyć ryzyko toksyczności obwodowej. Dzięki tym i innym niepublikowanym danym wszystkie światła zapalają się, aby rozpocząć pierwsze badanie kliniczne na ludziach” – podsumowują naukowcy.
Odniesienie: „Komórki T RNA CAR T ukierunkowane na PTPRZ1 wywierają specyficzną dla antygenu i bierną aktywność przeciwnowotworową w glejaku wielopostaciowym” Darel Martínez Bedoya, Eliana Marinari, Suzel Davanture, Luis Castillo Cantero, Sarah Erraiss, Millicent Dockerill, Sofia Barluenga, Nicolas Winssinger, Karl Schaller , Philippe Bijlenga, Shahan Momjian, Christel Voize, Stéphanie R. Tissot, Lana E. Kandalaft, Philippe Hammel, Pierre Cosson, Paul R. Walker, Valérie Dutoit i Denis Migliorini, 13 września 2024 r., Badania immunologii raka.
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-23-1094
