Naukowcy opracowują nową generację leków przeciwwirusowych, których celem są błony wirusów, a nie białka powierzchniowe.
Leki te, inspirowane naszym układem odpornościowym, są skuteczne w walce z wirusami takimi jak Zika i chikungunya i mogą pomóc w zapobieganiu lekooporności.
Nowe strategie antywirusowe
Terapie przeciwwirusowe są niezwykle trudne w opracowaniu, ponieważ wirusy mogą szybko mutować, stając się opornymi na leki. Ale co, jeśli nowa generacja leków przeciwwirusowych zignoruje szybko mutujące białka na powierzchni wirusów i zamiast tego zakłóci ich warstwę ochronną?
„Znaleźliśmy piętę achillesową wielu wirusów: ich bańkowate błony. Wykorzystanie tej luki i rozerwanie błony to obiecujący mechanizm działania umożliwiający opracowywanie nowych leków przeciwwirusowych” – powiedział Kent Kirshenbaum, profesor chemii na Uniwersytecie Nowojorskim i główny autor badania.
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Choroby zakaźne ACSnaukowcy pokazują, jak grupa nowych cząsteczek inspirowana naszym własnym układem odpornościowym inaktywuje kilka wirusów, w tym Zika i chikungunya. Ich podejście może nie tylko doprowadzić do opracowania leków, które można będzie zastosować przeciwko wielu wirusom, ale także pomóc w przezwyciężeniu oporności na leki przeciwwirusowe.
Pokonanie oporności przeciwwirusowej
Wirusy mają na swojej powierzchni różne białka, które często są celem środków terapeutycznych, takich jak przeciwciała monoklonalne i szczepionki. Celowanie w te białka ma jednak ograniczenia, ponieważ wirusy mogą szybko ewoluować, zmieniając właściwości białek i zmniejszając skuteczność leczenia. Ograniczenia te były widoczne, gdy były nowe SARS-CoV-2 pojawiły się warianty, które omijały zarówno leki, jak i szczepionki opracowane przeciwko oryginałowi wirus.
„Istnieje pilne zapotrzebowanie na środki przeciwwirusowe, które działają w nowy sposób i inaktywują wirusy” – stwierdził Kirshenbaum. „W idealnym przypadku nowe leki przeciwwirusowe nie będą specyficzne dla jednego wirusa lub białka, więc będą gotowe do leczenia nowych wirusów, które pojawią się bez opóźnienia i będą w stanie przezwyciężyć rozwój oporności”.
„Musimy teraz opracować leki nowej generacji i umieścić je na półkach, aby przygotować się na kolejne zagrożenie pandemią, a na pewno będzie kolejne” – dodał Kirshenbaum.
Peptoidy inaktywują wirusy otoczkowe poprzez rozbicie ich błon. Źródło: David Song/NYU
Inspiracja z układu odpornościowego
Nasz wrodzony układ odpornościowy zwalcza patogeny, wytwarzając peptydy przeciwdrobnoustrojowe, które stanowią pierwszą linię obrony organizmu przed bakteriami, grzybami i wirusami. Większość wirusów wywołujących choroby jest zamknięta w błonach zbudowanych z lipidów, a peptydy przeciwdrobnoustrojowe działają poprzez rozrywanie lub nawet rozrywanie tych błon.
Chociaż peptydy przeciwdrobnoustrojowe można syntetyzować w laboratorium, rzadko stosuje się je w leczeniu chorób zakaźnych u ludzi, ponieważ łatwo się rozkładają i mogą być toksyczne dla zdrowych komórek. Zamiast tego naukowcy opracowali materiały syntetyczne zwane peptoidami, które mają podobny szkielet chemiczny do peptydów, ale są w stanie lepiej przebić się przez błony wirusa i są mniej podatne na degradację.
„Zaczęliśmy myśleć o tym, jak naśladować naturalne peptydy i tworzyć cząsteczki o wielu takich samych cechach strukturalnych i funkcjonalnych jak peptydy, ale składające się z czegoś, czego nasz organizm nie będzie w stanie szybko rozłożyć” – powiedział Kirshenbaum.
Naukowcy zbadali siedem peptoidów, z których wiele pierwotnie odkryto w laboratorium Annelise Barron w Stanford, współautorki badania. Zespół Uniwersytetu Nowojorskiego badał przeciwwirusowe działanie peptoidów na cztery wirusy: trzy otoczone błoną (Zika, gorączka doliny Rift i chikungunya) i jeden bez (wirus Coxsackie B3).
„Byliśmy szczególnie zainteresowani badaniem tych wirusów, ponieważ nie ma dla nich dostępnych opcji leczenia” – powiedział Patrick Tate, doktorant chemii na Uniwersytecie Nowojorskim i pierwszy autor badania.
Celowanie w błony wirusowe
Błony otaczające wirusy zbudowane są z innych cząsteczek niż sam wirus, ponieważ lipidy pobierane są od gospodarza i tworzą błony. Jeden z takich lipidów, fosfatydyloseryna, jest obecny w błonie na zewnątrz wirusów, ale w normalnych warunkach jest sekwestrowany do wnętrza komórek ludzkich.
„Ponieważ fosfatydyloseryna znajduje się na zewnątrz wirusów, może być specyficznym celem dla peptoidów, które rozpoznają wirusy, ale nie rozpoznają – a zatem oszczędzają – naszych własnych komórek” – powiedział Tate. „Co więcej, ponieważ wirusy nabywają lipidy od gospodarza, a nie kodują je z własnych genomów, mają większy potencjał unikania oporności na leki przeciwwirusowe”.
Zakończenie badań i przyszłe kierunki
Naukowcy przetestowali siedem peptoidów przeciwko czterem wirusom. Odkryli, że peptoidy inaktywowały wszystkie trzy wirusy otoczkowe – Zika, gorączkę doliny Rift i chikungunya – poprzez rozbicie błony wirusa, ale nie uszkodziły wirusa Coxsackie B3, jedynego wirusa bez błony.
Ponadto wirus chikungunya zawierający w swojej błonie wyższy poziom fosfatydyloseryny był bardziej podatny na peptoidy. W przeciwieństwie do tego, błona utworzona wyłącznie z innego lipidu zwanego fosfatydylocholiną nie została przerwana przez peptoidy, co sugeruje, że fosfatydyloseryna jest kluczowa, aby peptoidy zmniejszały aktywność wirusa.
„Teraz zaczynamy rozumieć, w jaki sposób peptoidy faktycznie wywierają swoje działanie przeciwwirusowe — w szczególności poprzez rozpoznanie fosfatydyloseryny” – powiedział Tate.
Badacze kontynuują badania przedkliniczne, aby ocenić potencjał tych cząsteczek w zwalczaniu wirusów i dowiedzieć się, czy są w stanie przezwyciężyć rozwój oporności. Ich podejście skoncentrowane na peptoidach może okazać się obiecujące w leczeniu szerokiej gamy wirusów z błonami, które mogą być trudne w leczeniu, w tym wirusa Ebola, SARS-CoV-2 i opryszczki.
Odniesienie: „Peptydomimetyczne oligomery ukierunkowane na błonę fosfatydyloseryny wykazują szeroką aktywność przeciwwirusową” Patrick M. Tate, Vincent Mastrodomenico, Christina Cunha, Joshua McClure, Annelise E. Barron, Gill Diamond, Bryan C. Mounce i Kent Kirshenbaum, 2 sierpnia 2023 r., Choroby zakaźne ACS.
DOI: 10.1021/acsinfecdis.3c00063
Oprócz Kirshenbauma, Tate i Barrona autorami badania są Vincent Mastrodomenico, Christina Cunha i Bryan C. Mounce z Loyola University Chicago Medical Center; Joshua McClure z Maxwell Biosciences; i Gill Diamond ze Szkoły Stomatologii Uniwersytetu w Louisville.
Badania były częściowo wspierane przez Narodową Fundację Nauki (CHE-2002890 i NSF GRFP) oraz Narodowe Instytuty Zdrowia (R35GM138199 i 1DP1 OD029517-01). Kirshenbaum jest dyrektorem naukowym Maxwell Biosciences, firmy biotechnologicznej, która posiada licencje na patenty pochodzące z jego laboratorium na Uniwersytecie Nowojorskim. Firma dąży do komercjalizacji tych związków i wprowadzenia ich do klinik, aby poprawić zdrowie ludzkie.
