Prace mogą doprowadzić do odkrycia nowych celów terapeutycznych.
Po raz pierwszy badacze zidentyfikowali „markery molekularne” powiązane ze zwyrodnieniem – wykrywalnymi zmianami w komórkach i ich sieciach regulujących geny – które są powszechne w przypadku kilku typów demencji wpływających na różne obszary mózgu. Co istotne, badanie przeprowadzone pod kierunkiem UCLA zostało opublikowane w czasopiśmie Komórkaodkryli także markery charakterystyczne dla określonych form demencji. Te połączone odkrycia mogą oznaczać zasadniczą zmianę w poszukiwaniu przyczyn, metod leczenia i lekarstw na te schorzenia.
„Ta praca zapewnia nowy wgląd w mechanizmy neurodegeneracji i identyfikuje nowe potencjalne ścieżki rozwoju terapii” – powiedział starszy i korespondujący autor Daniel Geschwind, lekarz medycyny, profesor genetyki człowieka, neurologii i psychiatrii w David Geffen School Medycyny przy Uniwersytet Kalifornijski i dyrektor Instytutu Zdrowia Precyzyjnego na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles.
Podejście badawcze: wyjście poza tradycyjne badania kliniczno-kontrolne
Poprzednie badania skupiały się na pojedynczym zaburzeniu na raz. Nazywane badaniami kliniczno-kontrolnymi, porównywały „chore” komórki z normalnymi i często skupiały się tylko na jednym obszarze mózgu. Jednak w swoich badaniach naukowcy przyjrzeli się także zmianom molekularnym w trzech różnych formach demencji, które mogą obejmować „patologię tau”, czyli nagromadzenie nieprawidłowego białka tau we wrażliwych obszarach, które różnią się w zależności od choroby.
Przeprowadzili analizę genomu pojedynczych komórek na ponad 1 milionie komórek, aby zidentyfikować odrębne i wspólne markery molekularne w trzech powiązanych stanach: Alzheimera otępienie czołowo-skroniowe (FTD) i postępujące porażenie nadjądrowe (PSP). Oprócz sprawdzenia zmian zaobserwowanych wcześniej w AD, zidentyfikowali dziesiątki typów komórek, których zmiany są wspólne dla wielu rodzajów demencji, oraz kilka typów komórek, których zmiany chorobowe były specyficzne dla pojedynczego zaburzenia, z których wiele nie zostało wcześniej zidentyfikowanych.
Rola regionów i komórek mózgu w neurodegeneracji
„Różne warunki mają różne wzorce degeneracji. Doszliśmy do wniosku, że porównanie przypadków różnych zaburzeń, oprócz typowego porównania kliniczno-kontrolnego, byłoby przydatne do zidentyfikowania wspólnych elementów neurodegeneracji i zrozumienia zmian specyficznych dla typu komórek, które leżą u podstaw wszystkich tych schorzeń” – powiedział Geschwind, dodając, że większość badania skupiają się tylko na jednym obszarze mózgu – zazwyczaj płacie czołowym.
„W przypadku demencji i ogólnie chorób neurodegeneracyjnych określone obszary i komórki mózgu są najbardziej podatne na każdą chorobę. To właśnie prowadzi do różnych objawów i oznak różnych zaburzeń” – powiedział Geschwind. „Ponieważ podatność regionalna jest podstawową cechą tych zaburzeń, doszliśmy do wniosku, że badanie więcej niż jednego regionu dostarczyłoby nowych informacji i tak też było. Oprócz zidentyfikowania wspólnych i odrębnych markerów molekularnych pokazaliśmy, jak ryzyko genetyczne wiąże się z tymi specyficznymi dla choroby szlakami, które ulegają zmianom w mózgu”. Korzystając z tego projektu badania, badacze odkryli cztery geny, które oznaczają wrażliwe neurony we wszystkich trzech zaburzeniach, podkreślając ścieżki, które można wykorzystać do opracowania nowych podejść terapeutycznych.
Pierwsza autorka Jessica Rexach, doktor medycyny, adiunkt neurologii i genetyki neurobehawioralnej w David Geffen School of Medicine na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, stwierdziła, że ta praca „głęboko zmieniła” jej spojrzenie na mechanizmy leżące u podstaw podatności na choroby.
„Zidentyfikowanie kilku wyraźnych różnic molekularnych, które odróżniają komórki osób cierpiących na jedną formę demencji od komórek z pokrewnymi chorobami, jest niezwykłe i pokorne. Chociaż te różnice specyficzne dla choroby należały do mniejszości zmian obserwowanych w chorych mózgach, były one silnie powiązane z dziedzicznością. To zaskakujące odkrycie otwiera nowe możliwości zrozumienia, dlaczego i w jaki sposób określone geny wpływają na ryzyko rozwoju jednej choroby mózgu w porównaniu z inną, ściśle pokrewną chorobą”.
Łącznie choroby Alzheimera, FTD i PSP dotykają ponad 28 milionów ludzi na całym świecie. Chociaż choroba Alzheimera była szeroko badana, nie ma lekarstwa, a istniejące, zatwierdzone leki jedynie spowalniają postęp choroby. Dostępnych jest niewiele badań klinicznych dotyczących FTD i PSP.
Nowe ścieżki rozwoju terapeutycznego
„Stworzyliśmy obszerne zasoby danych, które torują drogę do identyfikacji i badania nowych kandydatów na leki w leczeniu demencji neurodegeneracyjnej” – powiedział Rexach. „Wskazaliśmy konkretne cząsteczki, które można teraz wykorzystać jako potencjalne nowe regulatory chorób w systemach eksperymentalnych – co ważne, w oparciu o podstawowe dane dotyczące chorób człowieka. Ponadto odkryliśmy nieoczekiwane zjawiska koncepcyjne, które mogą wyjaśniać, dlaczego niektóre komórki wykazują większą odporność lub podatność na choroby, i chętnie dokładniej zbadamy te odkrycia”.
Badacze:
- Zidentyfikowano unikalne zmiany specyficzne dla choroby Alzheimera i wykazano, że kilka zmian dotyczących choroby Alzheimera zaobserwowano także w przypadku innych zaburzeń, identyfikując cele rozwoju terapeutycznego.
- Odkryto, że „programy odporności komórkowej” – mechanizmy molekularne wspierające komórki w odpowiedzi na uraz – aktywowały się lub kończyły niepowodzeniem w różny sposób, porównując te same typy komórek w przypadku różnych schorzeń.
- Byliśmy zaskoczeni, gdy odkryliśmy, że w przypadku każdego z trzech zaburzeń występowały zmiany w komórkach pierwotnej kory wzrokowej – obszarze mózgu przetwarzającym informacje wzrokowe, na który uważano, że demencja nie ma wpływu. W PSP odkrycie to ujawniło nieznane wcześniej zmiany w komórkach mózgowych zwanych astrocytami.
- Zidentyfikowano specyficzne zmiany w ekspresji niektórych genów związanych z tau i innych w PSP. Wydaje się, że są one powiązane z unikalnym wzorcem degeneracji komórek mózgowych obserwowanym w PSP.
Autorzy, którzy następnie rozpoczną eksperymenty mające na celu potwierdzenie przyczynowego charakteru swoich odkryć, spodziewają się, że badanie zainspiruje podobne badania dotyczące różnych chorób.
„Dane te pokazują, że znane geny ryzyka działają w określonych stanach neuronalnych i glejowych lub typach komórek, które różnią się w zależności od powiązanych zaburzeń. Co więcej, stany chorobowe powiązane przyczynowo mogą ograniczać się do określonych typów komórek i regionów Komórka artykuł kończy się. „Podkreśla to znaczenie badania wielu obszarów mózgu w celu zrozumienia przyczynowych szlaków chorobowych na poziomie komórkowym, co, jak pokazujemy, zapewnia jaśniejszy obraz wspólnych i specyficznych dla choroby aspektów odporności i podatności na potrzeby planu terapeutycznego”.
Odniesienie: „Zaburzenia krzyżowe i specyficzne dla choroby ścieżki w demencji ujawnione na podstawie genomiki jednokomórkowej” Jessica E. Rexach, Yuyan Cheng, Lawrence Chen, Damon Polioudakis, Li-Chun Lin, Vivianne Mitri, Andrew Elkins, Xia Han, Mai Yamakawa, Anna Yin, Daniela Calini, Riki Kawaguchi, Jing Ou, Jerry Huang, Christopher Williams, John Robinson, Stephanie E. Gaus, Salvatore Spina, Edward B. Lee, Lea T. Grinberg, Harry Vinters, John Q. Trojanowski, William W. Seeley, Dheeraj Malhotra i Daniel H. Geschwind, 11 września 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.019
Fundusze na tę pracę zapewniły Roche Pharmaceuticals (DHG, DM), BrightFocus (DHG, JER), Rainwater Charitable Foundation (DHG i WWS), granty NIH (K08 NS105916 (JER), R01 AG075802 (JER, LTG), 5UG3NS104095 ( DHG)) oraz Francuską Fundację Alzheimera im. Johna Douglasa (JER). Bank mózgu chorób neurodegeneracyjnych UCSF jest wspierany przez granty NIH AG023501 i AG019724, fundację charytatywną Rainwater Charitable Foundation oraz projekt Bluefield to Cure bvFTD. The Uniwersytet Pensylwanii Centrum Badań nad Chorób Neurodegeneracyjnych jest wspierane przez grant NIH P01AG066597, P30AG072979 i U19AG062418.
Ujawnienia: Firma Geschwind otrzymała na ten projekt fundusze badawcze od firmy Hoffman-LaRoche.
(DHG otrzymało na ten projekt finansowanie badań od firmy Hoffman-LaRoche. DC jest zatrudnionym w pełnym wymiarze czasu pracy w firmie F. Hoffmann-La Roche w Bazylei, Szwajcaria. W okresie objętym badaniem DM był zatrudnionym w pełnym wymiarze czasu pracy w firmie F. Hoffmann-La Roche- La Roche, Bazylea, Szwajcaria, a obecnie jest pełnoetatowym pracownikiem Biogen, Cambridge, MA, USA.)
