W nowym badaniu zidentyfikowano szczególne mutacje genetyczne, które zwiększają ryzyko raka piersi i jajnika, pomagając w podejmowaniu decyzji klinicznych.
Naukowcy zidentyfikowali tysiące zmian genetycznych w konkretnym genie, które mogą zwiększać ryzyko raka piersi i jajnika, otwierając drzwi do lepszej oceny ryzyka i bardziej spersonalizowanego leczenia.
Naukowcy z Wellcome Sanger Institute i ich współpracownicy skupili się na genie „ochrony przed rakiem”. RAD51Cznajdując ponad 3000 szkodliwych zmian genetycznych, które mogą potencjalnie zakłócić jego funkcję i sześciokrotnie zwiększyć ryzyko raka jajnika i czterokrotnie ryzyko agresywnych podtypów raka piersi. Ustalenia te potwierdzono poprzez analizę danych z dużych baz danych dotyczących zdrowia.
Wyniki, opublikowane dzisiaj (18 września) w Komórkasą ogólnodostępne, dzięki czemu można je natychmiast wykorzystać, aby pomóc lekarzom i pracownikom laboratoriów diagnostycznych w lepszej ocenie ryzyka nowotworu, szczególnie w przypadku osób, u których w rodzinie występowały te nowotwory, zmniejszając niepewność, która często towarzyszy badaniom genetycznym.
W badaniu zidentyfikowano także regiony białka istotne dla jego funkcji, wskazując na nowe role w rozwoju nowotworów i potencjalne cele terapeutyczne.
Rak piersi jest najczęstszym nowotworem w Wielkiej Brytanii – każdego roku odnotowuje się około 56 800 nowych przypadków. U jednej na siedem kobiet w Wielkiej Brytanii w ciągu swojego życia zostanie zdiagnozowany rak piersi. Rak jajnika jest szóstym pod względem częstości występowania nowotworem u kobiet w Wielkiej Brytanii, z około 7500 nowymi przypadkami rocznie.
Rola RAD51C w rozwoju raka
The RAD51C gen koduje białko kluczowe dla DNA naprawa. Wiadomo, że warianty tego genu, które uniemożliwiają działanie białka, zwiększają ryzyko raka piersi i jajnika i rzadko, jeśli występują dwie szkodliwe zmiany w genach, mogą powodować niedokrwistość Fanconiego, poważną chorobę genetyczną. Kobiety z wadą RAD51C gen jest obciążony 15–30% ryzykiem zachorowania na raka piersi w ciągu całego życia i 10–15% ryzykiem zachorowania na raka jajnika.
Chociaż badania genetyczne są powszechne w przypadku osób z silną historią raka w rodzinie, większość ma wpływ na zdrowie RAD51C warianty były wcześniej nieznane. Ta niepewność co do ryzyka raka często sprawia, że pacjenci i lekarze mają trudności z ustaleniem odpowiedniej opieki medycznej.
W nowym badaniu naukowcy z Wellcome Sanger Institute i ich współpracownicy postanowili zrozumieć wpływ 9188 unikalnych zmian w organizmie RAD51C genu poprzez sztuczną zmianę kodu genetycznego komórek ludzkich hodowanych w naczyniu w procesie znanym jako „edycja genomu przez nasycenie”. Zidentyfikowali 3094 z tych wariantów, które mogą zakłócać funkcję genu i zwiększać ryzyko raka dokładność powyżej 99,9 procent w porównaniu z danymi klinicznymi. Analiza danych brytyjskiego Biobanku i kohorty chorych na raka jajnika obejmującej ponad 8 000 osób dodatkowo potwierdziła związek między tymi szkodliwymi RAD51C warianty i diagnozy raka.
Implikacje dla opracowywania leków i przewidywania ryzyka
Mapując strukturę białka, zespół zidentyfikował także kluczowe obszary powierzchni RAD51C niezbędne dla jego funkcji naprawy DNA. Regiony te mogą oddziaływać z innymi, niezidentyfikowanymi jeszcze białkami lub odgrywać rolę w procesach takich jak fosforylacja, dostarczając cennych informacji na temat opracowywania leków i potencjalnych nowych celów leczenia.
Badanie ujawniło również istnienie „alleli hipomorficznych” – rodzaju wariantu redukującego RAD51C funkcji genu bez całkowitego jego unieruchomienia. Wydaje się, że są one częstsze niż wcześniej sądzono i mogą znacząco przyczyniać się do ryzyka raka piersi i jajnika.
Rebeca Olvera-León, pierwsza autorka badania w Wellcome Sanger Institute, powiedziała: „To badanie pokazuje, że ryzyko genetyczne raka piersi i jajnika nie zależy od prostego scenariusza typu „tak” lub „nie”, ale opiera się na spektrum opartym na tym, jak zmiany genetyczne wpływają na funkcję białek. Z pełniejszym zrozumieniem tego, jak RAD51C warianty genetyczne przyczyniają się do ryzyka raka, otwiera to nowe możliwości dokładniejszego przewidywania ryzyka, strategii zapobiegania i potencjalnie ukierunkowanych terapii”.
Dr Andrew Waters, współautor badania w Wellcome Sanger Institute, powiedział: „Ta praca pokazuje, jaką siłę ma analiza wariantów genetycznych na dużą skalę w kontekście ich genomu. Nie tylko możemy zrozumieć, w jaki sposób zmiany w DNA związane z nowotworem wpływają na pacjentów, pomagając w podejmowaniu decyzji klinicznych, ale możemy także zbadać, w jaki sposób te warianty wpływają na funkcję genu na szczegółowym poziomie molekularnym. Dostarcza to ważnych informacji na temat działania białek i ewolucji genów w czasie.”
Dr David Adams, współautor badania w Wellcome Sanger Institute, powiedział: „Silny związek między szkodliwymi wariantami a nowotworem wyrażony w dużych badaniach sugeruje, że takie podejście do klasyfikacji wariantów może być cennym narzędziem w medycynie personalizowanej i profilaktyce nowotworów. Naszym celem jest rozszerzenie tej techniki na wiele innych genów, a celem jest objęcie całego ludzkiego genomu w następnej dekadzie za pomocą Atlasu Efektów Wariantów”.
Profesor Clare Turnbull, kierownik kliniczny badania, profesor translacyjnej genetyki raka w Instytucie Badań nad Rakiem w Londynie i konsultant ds. Klinicznej Genetyki Nowotworów w Fundacji Royal Marsden NHS, powiedziała: „Te nowe dane będą bardzo przydatne dla laboratoriów diagnostycznych aby lepiej zrozumieć RAD51C zmiany genów, które identyfikujemy w klinicznych testach genetycznych u pacjentów chorych na raka i członków ich rodzin. Dane z testu pomogą nam stwierdzić, które zmiany genów są szkodliwe, a które niewinne. Pomaga nam to w podejmowaniu decyzji dotyczących tego, które pacjentki mogą skorzystać z oferty dodatkowych badań przesiewowych w kierunku raka piersi i profilaktycznej operacji jajników”.
Odniesienie: „Mapowanie funkcjonalne RAD51C w wysokiej rozdzielczości poprzez edycję genomu nasycenia” autorstwa: Rebeca Olvera-León, Fang Zhang, Victoria Offord, Yajie Zhao, Hong Kee Tan, Prashant Gupta, Tuya Pal, Carla Daniela Robles-Espinoza, Fernanda G. Arriaga -González, Larissa Satiko Alcantara Sekimoto Matsuyama, Erwan Delage, Ed Dicks, Suzana Ezquina, Charlie F. Rowlands, Clare Turnbull, Paul Pharoah, John RB Perry, Maria Jasin, Andrew J. Waters i David J. Adams, 18 września 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.039
Badanie zostało sfinansowane przez Wellcome Trust i Cancer Research UK.
