Wykorzystując gen robaka, naukowcy odkryli powiązanie między regulacją miedzi a neurodegeneracją przesuń-10. Ich odkrycia sugerują, że przywrócenie równowagi miedzi może zapewnić nowe metody leczenia zaburzeń takich jak choroba Parkinsona i Alzheimera choroba.
Badania nad prostymi organizmami często torują drogę nowym przełomom terapeutycznym. Godnym uwagi przykładem jest Nagroda Nobla w dziedzinie chemii w 2020 r. przyznana dr Emmanuelle Charpentier i dr Jennifer Doudna za odkrycie technologii opartych na technologii CRISPR DNA redagowanie. Ta przełomowa praca, zapoczątkowana zaledwie dziesięć lat wcześniej badaniami z użyciem bakterii, doprowadziła do zatwierdzenia terapii CRISPR w leczeniu wielu zaburzeń, a na horyzoncie pojawia się więcej metod leczenia.
Dostrzegając potencjał translacyjny badań na prostszych modelach zwierzęcych, zespół naukowców pod kierunkiem dr Randy’ego D. Blakely’ego z Schmidt College of Medicine i FAU Stiles-Nicholson Brain Institute na Florida Atlantic University podjął ważny krok, który może prowadzić do leczenia chorób neurodegeneracyjnych u ludzi. Ich praca zaczyna się od maleńkiej, niepomyślnej glisty.
Rola Caenorhabditis eleganckie w badaniach neurologicznych
Formalnie znany jako Caenorhabditis eleganckienicienie są ulubieńcami neuronaukowców próbujących zidentyfikować i manipulować genami wpływającymi na sygnalizację nerwową i zdrowie.
W nowym badaniu opublikowanym w czasopiśmie „ Postępowanie Narodowej Akademii NaukBlakely i współpracownicy łączą funkcję genu robaka przesuń-10 do kontroli miedzi. Miedź, znana ze swojego zastosowania w instalacjach elektrycznych, garnkach, patelniach i biżuterii, jest również niezbędnym mikroelementem, który odgrywa kilka istotnych ról we wszystkich komórkach, w tym w ludzkim mózgu.
„Miedź jest niezbędna do funkcjonowania mitochondriów, elektrowni komórek, oraz do produkcji cząsteczki ATP magazynującej energię, która napędza setki ważnych funkcji organizmu, takich jak skurcze mięśni, trawienie i czynność serca, a także przekazywanie sygnałów neuronom mózgowym to pozwala nam myśleć i czuć” – powiedział Blakely, starszy autor i David JS Nicholson, wybitny profesor neurologii na FAU. „Miedź pomaga również chronić komórki przed szkodliwymi cząsteczkami zwanymi reaktywnym tlenem gatuneklub ROS, które w nadmiarze mogą uszkadzać białka i DNA, ostatecznie prowadząc do śmierci komórek, w tym neuronów, które obumierają w chorobie Parkinsona i Alzheimera.
Rola miedzi w zdrowiu komórkowym i przesuń-10 Gen
Miedź występuje głównie w dwóch postaciach: miedź miedziawa (określana jako Cu(I)) i miedź miedziowa (określana jako Cu(II)). Te dwie formy są zarządzane przez różne białka w organizmie i mogą być przekształcane z jednej w drugą, aby wspierać różne reakcje chemiczne niezbędne dla zdrowia ludzkiego. Naukowcy wciąż badają, w jaki sposób organizm utrzymuje właściwą równowagę między tymi dwiema formami miedzi, co jest ważne, ponieważ za dużo lub za mało którejkolwiek z nich może siać spustoszenie w komórkach, zwłaszcza neuronach. To jest gdzie przesuń-10 wchodzi na obraz.
Zespół robaków Blakely’ego, kierowany przez byłego członka dr Andrew Hardawaya, poinformował o identyfikacji robaka przesuń-10 genu w 2015 r., po przeszukaniu cząsteczek potrzebnych do kontrolowania aktywności robaka dopamina neurony, zwłaszcza te kontrolujące ich zdolność pływania.
„Robaki z szkodliwą mutacją w przesuń-10 początkowo pływają normalnie, ale w przeciwieństwie do normalnych robaków, których pływanie trwa 30 minut lub dłużej, w czasie krótszym niż minuta mutanty wykazują paraliż wywołany pływaniem, czyli skakanie” – powiedział Blakely. „Śledziliśmy paraliż związany z nadmierną aktywnością ich neuronów dopaminowych i opublikowaliśmy, jak sądziliśmy, całkiem kompletną historię”.
Jednak dalsze badania przeprowadzone przez inną byłą absolwentkę w laboratorium Blakely, dr Chelsea Gibson, wykazały, że nadaktywne neurony dopaminy w przesuń-10 mutanty wykazują zwyrodnienie znacznie wcześniej w życiu niż normalne robaki, co widać w chorobie Parkinsona (PD). Inne typy neuronów w przesuń-10 Zmutowane robaki, oprócz tych wytwarzających dopaminę, również wykazują zwyrodnienie, co sugeruje zespołowi Blakely’ego, że powiązanie z chorobami mózgu może odzwierciedlać inne zaburzenia neurodegeneracyjne oprócz choroby Parkinsona.
Miedź, histony i zdrowie neuronów
Wskazówka dotycząca takich zaburzeń pojawiła się wraz z dekodowaniem przesuń-10 sekwencję genu, z którą zespół Blakely’ego odkrył, że ludzie posiadają gen silnie spokrewniony przesuń-10zwany MBLAC1. Następnie w 2019 roku genetyk Iris Broce z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco wskazała, że MBLAC1 jest czynnikiem ryzyka szczególnej postaci choroby Alzheimera (AD), której towarzyszy choroba sercowo-naczyniowa (AD-CDV). Co ważne, odkryli także znaczne zmniejszenie ekspresji MBLAC1 w korze czołowej ludzi z AD-CDV, co sugeruje rolę MBLAC1 we wspieraniu zdrowia zarówno mózgu, jak i narządów obwodowych, takich jak serce. Gdzie więc jest miedziane łącze?
„Okazuje się, że MBLAC1 koduje enzym kluczowy do produkcji innej klasy białek, zwanych histonami, dobrze znanych z zagęszczania długich nici DNA, dzięki czemu mogą tworzyć chromosomy” – powiedział Blakely.
Jednak niektóre histony posiadają dodatkową, zaskakującą aktywność, zdolność do przekształcania Cu(II) w Cu(I), a mutacje w tych białkach zostały wygenerowane przez dr Narsisa Attara z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles. Angeles komórki te wykazują znacznie niższą produkcję Cu(I), większe ilości RFT, ich mitochondria słabo funkcjonują i nie rozwijają się.
Wpływ przesuń-10 na temat miedzi i zdrowia neuronów
Łącząc punkty na przestrzeni lat, Peter Rodriguez Jr., obecnie absolwent i główny naukowiec biorący udział w badaniach w laboratorium Blakely, doszedł do następującego wniosku: przesuń-10 mutanty również nie wytwarzałyby niezbędnych histonów, co prowadziłoby do utraty Cu(I), dysfunkcji mitochondriów i podwyższenia poziomu ROS, co może być główną przyczyną śmierci neuronów dopaminowych robaka. W nowym badaniu Rodriguez Jr. i współpracownicy wykazali, że rzeczywiście tak jest, a ponadto odkryli, że mogą wspomóc produkcję ATP, zmniejszyć ROS i promować przeżycie neuronów dopaminowych poprzez uzupełnienie diety Cu(I) lub wystawienie ich na działanie leku, o którym wiadomo, że zwiększa poziom Cu(I) w komórkach.
„Co zaskakujące, wpływ utraty przesuń-10 na Cu(I), bioenergetykę robaków, a stres oksydacyjny to nie tylko wpływ odczuwany przez neurony dopaminowe” – powiedział Rodriguez Jr. „Raczej poziom Cu(I) i te dobre rzeczy, które Cu(I) robi, są znacznie zmniejszone całe ciało. Innym uderzającym odkryciem jest to, że chociaż zachodzą zmiany w Cu(I) i jego działaniu w całym organizmie, deficyty te wynikają z utraty przesuń-10 z niewielkiej liczby komórek znajdujących się w głowie zwierzęcia, zwanych glejami, które stanowią jedynie 5% komórek w ciele zwierzęcia.”
Powszechnie wiadomo, że komórki glejowe wspomagają sygnalizację i zdrowie neuronów w wielu organizmach. Rzeczywiście, w robaku Rodriguez Jr. mógł przywrócić zdrowie robaków, a także poziom Cu(I) w całym organizmie, poprzez ekspresję normalnej kopii przesuń-10 gen tylko w komórkach glejowych.
„Potężna kontrola Cu(I) wywierana przez przesuń-10 wskazuje na nową możliwość utrzymania zdrowia neuronów” – powiedział Blakely.
Co ciekawe, wiele grup doniosło, że antybiotyk ceftriakson, który według laboratorium Blakely wiąże się z białkiem MBLAC1, ma działanie neuroprotekcyjne in vitro i na modelach zwierzęcych, chociaż mechanizm jego działania jest obecnie niejasny. Zespół Blakely’ego uważa, że działanie ceftriaksonu wiąże się z modulowaniem homeostazy miedzi.
„Ceftriakson nie jest lekiem szczególnie silnym, nie przenika do mózgu zbyt dobrze w porównaniu z innymi lekami i może powodować oporność na antybiotyki oraz inne skutki uboczne. Nic więc dziwnego, że nie okazało się to przydatne w klinice” – stwierdził Blakely. „Być może teraz, gdy mamy lepsze pojęcie o tym, co przesuń-10 i MBLAC1, uważamy, że być może uda nam się zaprojektować naprawdę przydatny lek do leczenia chorób neurodegeneracyjnych”.
Odniesienie: „Glial przesuń-10 kontroluje ogólnoustrojową funkcję mitochondriów, stres oksydacyjny i żywotność neuronów poprzez homeostazę jonów miedzi” Peter Rodriguez, Vrinda Kalia, Cristina Fenollar-Ferrer, Chelsea L. Gibson, Zayna Gichi, Andre Rajoo, Carson D. Matier, Aidan T. Pezacki, Tong Xiao, Lucia Carvelli, Christopher J. Chang, Gary W. Miller, Andy V. Khamoui, Jana Boerner i Randy D. Blakely, 17 września 2024 r., Postępowanie Narodowej Akademii Nauk.
DOI: 10.1073/pnas.2320611121
Badania były wspierane przez Stevena i Deborah Schmidt z Departamentu Zdrowia Florydy oraz pilotażową nagrodę od Mangurian Center for Brain Health FAU (przyznaną Blakely’emu) oraz Narodowe Instytuty Zdrowia (przyznane Millerowi, Kalii i Changowi).
