Badanie pokazuje, że wzrost poziomu białka mózgowego Aβ42, a nie redukcja płytek amyloidowych, lepiej wyjaśnia korzyści poznawcze wynikające ze stosowania nowych Alzheimera narkotyki. Odkrycie to podważa tradycyjne skupianie się na blaszkach w leczeniu choroby Alzheimera.
Nowe badanie ujawnia, że wzrost poziomu białka spowodowany nowymi lekami na chorobę Alzheimera może wyjaśniać spowolnienie pogorszenia funkcji poznawczych równie skutecznie, jak redukcję płytek amyloidowych.
W badaniu, które kwestionuje skuteczność nowo zatwierdzonych przeciwciał monoklonalnych w zmniejszaniu pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera poprzez usuwanie amyloidu, naukowcy z Uniwersytetu Cincinnati odkryli, że niezamierzony wzrost poziomu kluczowych białek mózgowych jest równie silnie korelowany z korzyściami poznawczymi.
Badania prowadzone pod kierunkiem lekarza Alberto Espaya z Uniwersytetu Kalifornijskiego zostały opublikowane w czasopiśmie Mózg.
Tło badania
Przez dziesięciolecia dominująca teoria w tej dziedzinie stwierdzała, że białko składa się z 42 aminokwasy zwany amyloidem beta 42 (Aβ42) twardnieje, tworząc grudki zwane blaszkami amyloidowymi, które uszkadzają mózg, powodując chorobę Alzheimera.
Espay i zespół tak mają hipotetycznie że normalny, rozpuszczalny Aβ42 w mózgu ma kluczowe znaczenie dla zdrowia neuronów i że utrata Aβ42, a nie gromadzenie się blaszek, powoduje chorobę Alzheimera. Obejmuje to opublikowane badania, które sugerują, że otępienie występuje nie wtedy, gdy poziom płytki nazębnej jest wysoki, ale gdy poziom Aβ42 spada bardzo nisko.
Według badań Espaya przemiana Aβ42 w płytki wydaje się być normalną reakcją mózgu na stres biologiczny, metaboliczny lub zakaźny.
„Większość z nas z wiekiem będzie gromadzić blaszki amyloidowe w mózgu, a jednak u bardzo niewielu z nas z blaszkami rozwinie się demencja” – powiedział Espay, profesor neurologii w College of Medicine na Uniwersytecie Kalifornijskim oraz dyrektor i ufundowany przewodniczący James J. i Joan A. Gardner Rodzinne Centrum Chorób Parkinsona i Zaburzeń Ruchu w Instytucie Neuronauki Gardnera na Uniwersytecie Kalifornijskim. „Jednak blaszki pozostają w centrum naszej uwagi przy opracowywaniu biomarkerów i strategiach terapeutycznych”.
Szczegóły badania
Niedawno zatwierdzono kilka nowych leków zawierających przeciwciała monoklonalne przeznaczone do usuwania amyloidu z mózgu po tym, jak w badaniach klinicznych wykazały, że zmniejszają one pogorszenie funkcji poznawczych.
Espay i jego współpracownicy zauważyli, że leki te w sposób niezamierzony zwiększały poziom Aβ42.
„Płytki amyloidowe nie powodują choroby Alzheimera, ale jeśli mózg wytwarza ich zbyt dużo, broniąc się przed infekcjami, toksynami lub zmianami biologicznymi, nie jest w stanie wyprodukować wystarczającej ilości Aβ42, co powoduje, że jego poziom spada poniżej krytycznego progu” – wyjaśnił Espay. . „Wtedy pojawiają się objawy demencji”.
Zespół przeanalizował dane od prawie 26 000 pacjentów włączonych do 24 randomizowanych badań klinicznych dotyczących tych nowych terapii przeciwciałami, oceniając zaburzenia poznawcze i różnice w poziomach Aβ42 przed i po leczeniu. Odkryli, że wyższe poziomy Aβ42 po leczeniu były niezależnie powiązane z wolniejszymi zaburzeniami funkcji poznawczych i pogorszeniem stanu klinicznego.
„Wszystkie historie mają dwie strony – nawet ta, którą sami sobie opowiadaliśmy na temat działania terapii antyamyloidowych: poprzez obniżenie poziomu amyloidu” – powiedział Espay. „W rzeczywistości podnoszą również poziom Aβ42. Nawet jeśli jest to niezamierzone, może to przynieść korzyść. Nasze badanie pokazuje, że możemy przewidzieć zmiany w wynikach poznawczych w badaniach z antyamyloidem co najmniej równie dobrze na podstawie wzrostu poziomu Aβ42, jak i zmniejszenia poziomu amyloidu”.
Espay stwierdził, że te odkrycia dobrze wpisują się w jego szerszą hipotezę dotyczącą pierwotnej przyczyny choroby Alzheimera, ponieważ zwiększenie poziomu Aβ42 wydaje się poprawiać funkcje poznawcze.
„Jeśli problemem Alzheimera jest utrata normalnego białka, zwiększenie jego spożycia powinno być korzystne, a to badanie wykazało, że tak jest” – stwierdził. „Historia ma sens: pożądane jest zwiększenie poziomu Aβ42 do normalnego zakresu.”
Jednak Espay uważa, że wyniki te stanowią również zagadkę dla klinicystów, ponieważ usuwanie amyloidu z mózgu jest toksyczne i może powodować szybsze kurczenie się mózgu po leczeniu przeciwciałami.
„Czy oferujemy pacjentom leczenie antybiałkowe w celu zwiększenia ich poziomu białka? Myślę, że cel, zwiększenie Aβ42, nie uświęca środków, czyli zmniejszenie amyloidu” – powiedział Espay. Terapie, które bezpośrednio zwiększają poziom Aβ42 bez oddziaływania na amyloid, są przedmiotem badań Espaya i jego grupy.
Odniesienie: „Increases in amyloid-β42 slow poznawczy i kliniczny spadek w badaniach nad chorobą Alzheimera” autorstwa Jesusa Abanto, Aloka K. Dwivedi, Bruno P Imbimbo i Alberto J. Espay, 11 września 2024 r., Mózg.
DOI: 10.1093/mózg/awae216
AJE otrzymało granty od NIH i Fundacji Michaela J. Foxa; wynagrodzenie osobiste jako konsultant/członek rady naukowej Neuroderm, Amneal, Acadia, Avion Pharmaceuticals, Acorda, Kyowa Kirin, Sunovion, Supernus (dawniej USWorldMeds) i Herantis Pharma; osobiste honoraria za prelekcję dla Avion, Amneal i Supernus; oraz tantiemy wydawnicze od Lippincott Williams & Wilkins, Cambridge University Press i Springer. Jest współzałożycielem REGAIN Therapeutics i współtwórcą patentu „Kompozycja i metody leczenia i/lub profilaktyki proteinopatii”. BI jest pracownikiem Chiesi Farmaceutici. Jest wymieniony wśród twórców szeregu patentów Chiesi Farmaceutici na leki przeciw chorobie Alzheimera. Pozostali autorzy nie zgłaszają żadnych sprzecznych interesów.
