Naukowcy zsyntetyzowali złożone estry mentylowe i odkryli mechanizm, dzięki któremu oddziałują one z wątrobowym receptorem X.
Naukowcy opracowali estry mentylowe o znaczącym działaniu przeciwzapalnym i przeciw otyłości, potencjalnie oferując nowe metody leczenia przewlekłych stanów zapalnych i zaburzeń metabolicznych.
Najnowsze postępy terapeutyczne i sukcesy komercyjne często wynikają z zastosowania zmodyfikowanych pochodnych produktów naturalnych. Mentol, naturalnie występujący cykliczny alkohol monoterpenowy, występuje w różnych roślinach, zwłaszcza w roślinach należących do rodziny miętowych, takich jak mięta pieprzowa i mięta zielona. Jest szeroko stosowany w wyrobach cukierniczych, gumach do żucia i produktach do pielęgnacji jamy ustnej. Warto zauważyć, że mentol ma również znaczące właściwości lecznicze, w tym działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe.
W niedawnym badaniu zespół naukowców pod kierownictwem profesora Gen-ichiro Arimury z Wydziału Nauk Biologicznych i Technologii Uniwersytetu Naukowego w Tokio w Japonii opracował i zbadał estry mentylowe waliny (MV) i izoleucyny (MI), które są otrzymywany z mentolu poprzez zastąpienie jego grupy hydroksylowej odpowiednio waliną i izoleucyną.
Wyniki ich badań opublikowano niedawno w czasopiśmie Immunologia. Podzielając motywację stojącą za niniejszą pracą, profesor Arimura mówi: „Zawsze intrygowały mnie funkcjonalne składniki roślin, które przyczyniają się do zdrowia człowieka. Odkrycie nowych cząsteczek z materiałów naturalnych zainspirowało nasz zespół badawczy do opracowania tych aminokwasów kwas pochodne mentolu.”
Właściwości przeciwzapalne estrów mentylowych
Naukowcy rozpoczęli od syntezy estrów mentylowych sześciu aminokwasy charakteryzują się mniej reaktywnymi łańcuchami bocznymi. Następnie ocenili właściwości tych estrów, korzystając z badań linii komórkowych in vitro. Na koniec przeprowadzili eksperymenty na myszach, aby zbadać wpływ tych związków w indukowanych stanach chorobowych. Wyjątkowe profile przeciwzapalne MV i MI określono poprzez ocenę poziomów transkryptu czynnika martwicy nowotworu α (Tnf) w stymulowanych komórkach makrofagów. Co ciekawe, zarówno MV, jak i MI uzyskały lepsze wyniki niż mentol w teście przeciwzapalnym. RNA Analiza sekwencjonowania wykazała, że 18 genów biorących udział w odpowiedziach zapalnych i immunologicznych zostało skutecznie stłumionych.
Zachwyceni swoimi odkryciami naukowcy poszli o krok dalej i zbadali mechanizm działania estrów mentylowych. Odkryli, że wątrobowy receptor X (LXR) – wewnątrzkomórkowy receptor jądrowy, odgrywa ważną rolę w działaniu przeciwzapalnym i jest to niezależne od wrażliwego na zimno, przejściowego receptora TRPM8, który wykrywa przede wszystkim mentol. Zagłębiając się w zależną od LXR aktywację MV i MI, odkryli, że gen Scd1 – kluczowy dla metabolizmu lipidów, był regulowany w górę przez LXR. Co więcej, u myszy z indukowanym jelitowym zapaleniem jelita grubego działanie przeciwzapalne potwierdzono dalej za pomocą stłumionych poziomów transkryptów genów Tnf i Il6 przez MV lub MI, w sposób zależny od LXR.
Potencjalne skutki przeciw otyłości
Kierując się odkryciem wewnątrzkomórkowej maszynerii LXR-SCD1, prof. Arimura i jego zespół postawili hipotezę, że estry mentylowe mają właściwości przeciw otyłości. Odkryli, że estry te hamują adipogenezę i akumulację tłuszczu, szczególnie na etapie mitotycznej ekspansji klonalnej w komórkach adipocytów 3T3-L1. W badaniach na zwierzętach wykazano złagodzenie otyłości wywołanej dietą u myszy i zahamowanie adipogenezy.
Estry mentylowe mają wyjątkowe zalety w porównaniu z innymi obecnie badanymi lub stosowanymi związkami przeciwzapalnymi lub przeciw otyłości. Ich specyficzne mechanizmy działania, które przyczyniają się do ich podwójnego działania przeciwzapalnego i przeciw otyłości, odróżniają je od innych związków i mogą czynić je szczególnie skutecznymi w leczeniu zarówno stanów zapalnych, jak i zaburzeń metabolicznych. Mogą przynieść korzyści określonym populacjom, takim jak osoby z przewlekłymi stanami zapalnymi, zespołem metabolicznym lub powikłaniami związanymi z otyłością.
„Chociaż w tym badaniu skupiono się na ich funkcjach i mechanizmach działania w chorobach wzorowanych na stanach zapalnych i otyłości, spodziewamy się, że związki te będą również skuteczne w leczeniu szerokiego zakresu chorób związanych ze stylem życia wywołanych zespołem metabolicznym, takich jak cukrzyca i nadciśnienie, jak a także objawy alergiczne – mówi optymistycznie prof. Arimura.
Podsumowując, badanie to podkreśla znaczenie i wartość wieloaspektowych cząsteczek pochodzących z substancji występujących naturalnie. Przyszłe badania z udziałem tych nowych i lepszych estrów mentylowych mogą zaowocować związkami terapeutycznymi, które rozwiążą stale rosnące problemy zdrowotne związane z otyłością i stanami zapalnymi.
Odniesienie: „Potężny potencjał estrów aminokwasów mentylowych w terapiach przeciwzapalnych i przeciw otyłości” autorstwa Seidai Takasawa, Kosuke Kimura, Masato Miyanaga, Takuya Uemura, Masakazu Hachisu, Shinichi Miyagawa, Abdelaziz Ramadan, Satoru Sukegawa, Masaki Kobayashi, Seisuke Kimura, Kenji Matsui, Mitsunori Shiroishi, Kaori Terashita, Chiharu Nishiyama, Takuya Yashiro, Kazuki Nagata, Yoshikazu Higami i Gen-ichiro Arimura, 08 maja 2024 r., Immunologia.
DOI: 10.1111/imm.13798
Praca ta była częściowo wspierana przez grant Japońskiego Towarzystwa Promocji Nauki (JSPS) KAKENHI (20H02951 i 24K01723) oraz granty badawcze Uniwersytetu Naukowego w Tokio dla Gen-ichiro Arimury.
